Холинка косметика отзывы: Ухаживающая косметика | Отзывы покупателей — Учебный центр — Курсы в Уфе, Обучение, Повышение квалификации

Содержание

Натуральная косметика Холинка

Отзывы о косметике Холинка

Ученые Новосибирского Академгородка разработали уникальную линию натуральной сухой экологически чистой косметики «Холинка».

Основная идея этой продукции — произвести глубокую очистку кожи, обеспечить ее полноценным питанием и восстановить ее функции.

Традиционные жидкие косметические и гигиенические средства содержат различные синтетические добавки: стабилизаторы (не дают смеси расслаиваться), эмульгаторы (приводят жир в состояние эмульсии), консерванты (предохраняют от порчи и прогоркания), поверхностно-активные вещества — ПАВ (удаляют жир с поверхности, на которую они нанесены), ароматизаторы (придают различные ароматы). Большая часть этих химических веществ как минимум не полезна, часто они плохо совместимы с кожей, приводят к её преждевременному увяданию и вызывают аллергии. Сухая косметика не содержит этих химических компонентов и помогает вывести из кожи вредные вещества, полученные из окружающей среды и из других косметических средств.

Эта косметика:

осуществляет глубокую очистку кожи, нормализует работу сальных и потовых желез. Жирная, сухая и комбинированная кожа становится нормальной.
осуществляет подтяжку кожи, замедляет и предотвращает образование морщин.
способствует выведению токсинов из организма.
питает кожу необходимыми витаминами и микроэлементами.div>
омолаживает и обновляет кожу.

Достичь этого удалось благодаря входящим в состав нашей косметики натуральным природным компонентам: цеолит — уникальный минерал вулканического происхождения, природная соль Малинового озера, мумиё, прополис, высококачественное растительное сырье из экологически чистых районов Алтая.

«Сухая» — означает, что она производится и хранится в виде порошков, которые могут быть разведены водой и в водном растворе немедленно проявляют свои полезные активные свойства. Эти порошки содержат только природные вещества и могут храниться длительное время без добавления каких-либо консервантов. А аромат лекарственных трав, кедра и пчелиного воска гораздо здоровее для нашего организма, чем любые ароматизаторы.

Используйте серию сухой косметической продукции, и Вы сохраните здоровье Вашей кожи, оградите себя от искусственных консервантов, ароматизаторов и красителей, которые столь широко используют производители косметики

Любите себя! И пусть наша косметика холит и лелеет Вашу кожу каждый день!

Будьте красивы и здоровы!

Натуральная косметика Холинка

Отзывы о косметике Холинка

Эта косметика:

осуществляет глубокую очистку кожи, нормализует работу сальных и потовых желез. Жирная, сухая и комбинированная кожа становится нормальной.
осуществляет подтяжку кожи, замедляет и предотвращает образование морщин.

способствует выведению токсинов из организма.
питает кожу необходимыми витаминами и микроэлементами.div>
омолаживает и обновляет кожу.

Любите себя! И пусть наша косметика холит и лелеет Вашу кожу каждый день!

Будьте красивы и здоровы!

Отзывы о Косметика Holinka (Холинка)

Косметика Holinka (Холинка) — средства по уходу кожи и волос различных типов, обеспечивающие долговременный эффект благодаря исключительно натуральным компонентам. Компания Holinka (Холинка) выпускает средства для очистки лица и тела, фитомаски, фитошампуни, фитокомпозиции для ванн, скрабы для тела, скраб для маникюра и педикюра, дезодоранты-осушители для обуви и холодильника. В состав косметики входят натуральные природные компоненты: редкие минералы вулканического происхождения – природная соль Алтайский озер, «слезы гор» — мумиё, древнейший продукт пчеловодства – прополис, а также большой набор лекарственных растений.

Очищающие средства для лица Holinka, которые носят название литобиокомплексы, работают не только на поверхности кожи. С их помощью можно очистить глубокие слои кожи от отмерших клеток и вредных веществ, совершенно не используя искусственно созданные формулы. А для кожи тела, рук и ног из ассортимента Holinka купить можно скрабы, которые отличаются от литобиокомплексов для лица более крупными скрабирующими частицами.

Holinka — разнообразие увлажняющих, регенерирующих и питательных средств для кожи. Главное отличие и уникальность косметики Холинка состоит в том, что она является сухой и состоит исключительно из природных компонентов – только минералы, травы, соли: — никаких раздражающих кожу химических элементов, консервантов (добавляемых для увеличения срока хранения), искусственных красителей, отдушек, получаемых при помощи многих химических реакций. Именно поэтому все косметические средства Холинка представляют собой сухой порошок, который готовится потребителем непосредственно перед применением простым размешиванием с некоторым количеством воды.

Косметическая линия «Холинка» производится в Академгородке г. Новосибирска ЗАО «Таежный исток». Там располагается Сибирское отделение Российской Академии наук. На основе многолетних исследований, которые проводились в разных институтах Академгородка, разработана сухая гигиеническая косметика Холинка. Для производства большое значение имеет качество исходного сырья. Все сырье экологически чистое.Компания получает его из Алтайского края (соль из Малинового озера, панты из Маралихи, травы из Горноалтайска, солод из Корболихи, вытяжки трав из Бийска, прополис из Змеиногорска).

Представительства компании работают в различных точках СНГ – от Нижнего Новгорода, С-Петербурга и Ростова-на-Дону до Киева, Кишинева, Уфы и Дальнего Востока. Компания открыта для сотрудничества и постоянно расширяется, открывая представительства по России, Украине и всему СНГ.

Холинка Фитомаска для кожи век, 100 г

Фитомаска для век от Холинка бережно и эффективно ухаживает за нежной кожей век:

— лепестки липы и василька, богатая витаминами зелень петрушки уменьшают отечность, снимают усталость, смягчают и успокаивают кожу вокруг глаз, предотвращают появление морщин, убирают мелкие морщинки и мешки под глазами,

— ягоды рябины, источник аминокислот, вместе с аскорбиновой кислотой активизируют синтез коллагена в коже век и делают кожу упругой,

— соцветия бессмертника способствуютукреплению стенок капилляров,

— крахмал позволяет избежать растягивания кожи век при смывании фитомаски,

— пантогематоген замедляет процессы клеточного старения, улучшает кровообращение, активизирует энергетический обмен в клетках, причём действует универсально, вне зависимости от исходного состояния тканей,

— фитомаска Холинка обладает мягким подтягивающим эффектом.

Состав: цеолит, солод ячменный, крахмал картофельный, отруби пшеничные, зелень петрушки, ягоды рябины, лепестки василька, цветки липы, соцветия бессмертника, сахароза, аскорбиновая кислота.

Способ применения: 0,5 чайной ложки фитомаски развести горячей водой (70°С) до густоты сметаны. Дать остыть до комфортной температуры. Предварительно очистить верхнее и нижнее веки, литобиокомплексом “Холинка”. Осторожно нанести фитомаску на увлажненную водой кожу век, двигаясь от наружного уголка глаза по нижнему веку к внутреннему уголку глаза и далее, по верхнему веку к наружному уголку глаза. Выдержать 10-15 минут, не допуская высыхания. Затем смыть тёплой водой.

Процедура нанесения фитомасок «Холинка» включает ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ подготовительный шаг: очищение кожи лица и шеи литобиокомплексом «Холинка». Это позволяет максимально подготовить кожу лица к восприятию целебных увлажняющих и питательных веществ, создает условия для проникновения микроэлементов, витаминов из фитомасок «Холинка» глубоко в кожу.

Отзывы о Косметика Holinka (Холинка)

DR из интервью Venruki / Holinka PVP: worldofpvp

Они знают об ошибке MC (ура!) И пытаются воссоздать ее, но, по-видимому, решить эту проблему труднее, чем мы думаем.
В версии 9.1.5 рассматривается система наверстывания, в которой завоевание, заработанное за новые 60, будет быстрее, но не настолько, чтобы упростить процесс подготовки вашего персонажа.
Они активно жонглируют вариантами увеличения участия RBG. 6v6 ~~не будут добавлены~~ не будут добавлены в ближайшем будущем, и они хотят сделать RBG более полезными, «начиная с нуля».
Очередь в одиночку в настоящее время не вариант для ближайшего будущего, но улучшения LFG рассматриваются (снова) в 9.1.5 не ранее. Похоже, это может включать возможность одновременного просмотра групп и списков групп. Причина, по которой соло-очередь сейчас не рассматривается, заключается в том, что в ней есть возможность давать плохие оценки.
Тема движения на арене — они хотят 3-7-минутных игр, и «людям нужно умирать», — подчеркнула Холинка. Другими словами, если вам не нравится быстрый темп на текущей арене, это не изменится.У них также есть безделушка Battlemaster в их прицеле, как способ сделать это, так как в настоящее время она слишком сильна.
Как ни парадоксально, Холинка сказал, что хочет меньше перезарядки ДПС, но хочет сделать способности спама / строителя более мощными. Два недавних примера — Frost Mage с Frostbolt / Shatter и (возможно?) Снижением DH на охоте при усилении других атак.

Они знают и в настоящее время пытаются исправить большой разрыв в экипировке между свежими 60 в конце сезона и тем, у кого есть полная экипировка для PvP.
Нет намерений добавлять важные заголовки, такие как r1 / glad в 2v2 или rbg.
Нет намерения добавлять новые PvP-таланты, но будет настраивать существующие предлагаемые PvP-таланты
Они рассматривают гибридное исцеление из-за № 5 (люди умирают недостаточно быстро).
Упоминалась межфракционная очередь, но Холинка очень скептически отнеслась к этой идее.

12) УСИЛЕНИЕ НЕ УКАЗАНО. (насколько я помню).

13) Сила конкретных спецификаций не упоминалась и не обсуждалась (маг / отставной / воин), поэтому баланс классов на самом деле не был темой

14) Это большая проблема — Холинка признала, что MMR в 9.0.5 был немного занижен и сказал, что намеренно создаст дополнительную инфляцию, которая будет охватывать весь сезон, чтобы вознаграждать людей, играющих каждую неделю, чтобы стимулировать более активное участие. Он сказал, что не хочет вводить распад CR, потому что это может наказать людей, которые законно должны уйти на некоторое время, но хочет ввести пряник, заставляющий людей стоять в очереди неделя за неделей.

В целом похоже, что они полностью осведомлены о существующих проблемах в PVP и на самом деле имеют под рукой ряд решений.Я был доволен ответами, несмотря на то, что некоторые из этих решений выглядели как полшаги, когда мы иногда хотели бы увидеть больше (одиночная очередь, а не LFG).

(PDF) Влияние стероидных гормонов и антистероидов на активность щелочной фосфатазы в раковых клетках эндометрия человека (линия Исикавы)

ICANCERRESEARCh56, 277I-2774, июнь 1986J.

демонстрируют стимуляцию фермента C19стероидами DHT и

DHEA. Чтобы определить механизмы действия этих

фунтов, мы использовали антиандроген OHFL в дополнение к

OHTAM.Полученные результаты предполагают, что стимуляция щелочной фосфатазы

C19 стероидами опосредуется рецепторами эстрогена

, а также рецепторами андрогенов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клетки Ishikawa обычно культивировали в минимальной необходимой среде

(Eagle’s), содержащей соли Эрла (GIBCO, Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк) и 15%

FBS (GIBCO), обработанных активированным углем для удаления стероидных гор

мес. Если не указано иное, это была среда, в которой культивировали все клетки

.Для удаления эндогенных стероидных гормонов сыворотку

обрабатывали следующим образом. FBS (100 мл), смешанный с 0,25 г активированного угля

(Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури) и 0,025 г декстрана

(клинического качества; Sigma), перемешивали при 56 ° C в течение 30 мм и центрифугировали

для отделения декстрана. гранулы древесного угля с покрытием; затем супернатант

подвергали такой же обработке при 37 ° C. После этого FBS, обработанный декстраном

древесным углем, фильтровали через 20-сантиметровую стерилизационную установку

(Nalge Co., Рочестер, штат Нью-Йорк) и хранили при -20 ° C. Клетки хранились

в пластиковых чашках для культивирования (Falcon Plastics, Лос-Анджелес, Калифорния) и хар

, покрытые кратковременным воздействием трипсина (0,05%) — EDTA. (0,02%) (Flow

Laboratories, McLean, VA) при 37 ° C. После ингибирования действия трипсина

добавлением 7,5% обработанного углем декстраном FBS в минимально необходимой среде

и осаждения клетки ресуспендировали в культуральной среде

и помещали в чашки для культивирования 10 см при требуемой плотности

обычно 2.5 x 10 ‘ячеек. Химические вещества, гормоны и другие соединения

, добавленные в среду для проверки чувствительности к щелочной фосфатазе

. Культуры клеток

были получены из коммерческих источников с наивысшей доступной чистотой

. Гидроксифлутамид был щедро поставлен

Schering Corp., Блумфилд, Нью-Джерси. Активность щелочной фосфатазы

определяли методом, включающим

гидролиз п-нитрофенилфосфата до п-нитрофенола при pH 10,4 и

спектрофотометрическое определение продукта при 400 нм, как

подробно описано в другом месте (2).Белки определяли методом Лоури и др.

. (6), а ДНК количественно определяли по методу

Burton (7).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Добавление эстрадиола к культуральной среде клеток Ishikawa при концентрации

10 ‘M значительно увеличило активность щелочной фосфатазы

в этих клетках. Как показано на рис. I, ответы были

, наблюдались как в культурах с низкой, так и в высокой плотности, содержали

, приблизительно 260 и 440 @ tgDNA / 10-см чашку, соответственно

.Уровни активности ферментов варьировались от 5 до 8

раз по сравнению с уровнями, обнаруженными в контрольных чашках, и образцы были сходными в

при экспрессии на мг белка или на мг ДНК.

Стимуляция активности щелочной фосфатазы зависела от дозы

. Как показано на рис. 2, максимальные активности после

96 часов воздействия эстрадиола наблюдались в диапазоне доз от

10–1 до 10– @ M. Рис. 2 также показывает существенное усиление активности щелочной фосфатазы

при добавлении 0.5 мr..i Bt2

CGMP в культуральную среду. Мы наблюдали этот эффект в трех дополнительных экспериментах

при концентрациях 1 mrvt Bt2 CGMP.

Напротив, 1 mMBt2cAMP не влиял на активность фермента

в присутствии или в отсутствие эстрадиола.

Хотя Bt2 CGMP стимулировал щелочную фосфатазу в небольшой степени

в отсутствие эстрадиола, его эффект в присутствии

гормона предполагает, что Bt2 CGMP и эстрадиол действуют синергетически.Поскольку сообщалось, что бутират стимулирует активность щелочной фосфатазы

(8), мы провели контрольный эксперимент

РЕФЕРАТ

Активность щелочной фосфатазы в клетках рака эндометрия человека

, эстроген-чувствительная линия Ishikawa была заметно стимулирована (3-20-

раз за 4 дня) эстрогенами, Sa-дигидротестостероном и дегидроэпианом

дростероном, но не тестостероном, медроксипрогестерона ацетатом, глюкокортикоидами

, некоторыми пептидными гормонами, простагландинами или факторами роста.

Максимальные ответы на эстрадиол были получены при концентрациях между

10 ‘и 10’ М; при 10 мкМ эстрадиола наивысшая активность была достигнута

через 48–72 часа после добавления гормона. Наблюдалась линейная зависимость между активностью фермента

через 48 ч и продолжительностью воздействия гормона

. Дибутирилциклический гуанозин-3 ‘: S’-монофосфат, но не ди-

бутирилцикликаденозин-3′: 5′-монофосфатинусилкалинефос

активность фатазы и синергетическое действие с эстрадиолом.trasvs-4-Mono

гидрокситамоксифен полностью противодействовал стимулирующему эффекту диола эстра

и не обладал агонистической активностью. Дигидтестостерон и эпиандростерон дегидро

, по-видимому, проявляют свои эффекты, по крайней мере частично, посредством взаимодействия интер

с рецепторами эстрогена, поскольку одновременное присутствие в среде

моногидрокситамоксифена отменяет их влияние на активность щелочной фосфатазы

. Специфический антиандроген моногидроксифлутамид

частично антагонистировал эффекту этих гормонов, предполагая, что их действие

также связано с андрогенными механизмами.

Воздействие повышенной температуры и специфических ингибиторов идентифицировало

щелочную фосфатазу клеток Исикавы как изофермент плацентарного типа,

, таким образом, контрастируя с неплацентарным типом, обнаруженным в железистом эпителиальных

клетках нормального эндометрия и другом раке эндометрия человека

Линия клеток

, HEC-50. Это исследование расширяет наши предыдущие наблюдения за реакцией на эстроген

в клеточной линии Ishikawa. В дополнение к

, о которых ранее сообщалось, стимулирующее действие на рост и уровни прогестерона на уровне

рецепторов, теперь мы описываем стимуляцию эстрогенами и стероидами C1,

фермента щелочной фосфатазы, которые можно использовать в качестве удобных

конечная точка для изучения механизмов гормонального действия.

ВВЕДЕНИЕ

Было хорошо установлено, что некоторые опухоли молочной железы и эндо

метрия чувствительны к гормонам и, следовательно, могут быть

восприимчивы к гормональной терапии. Однако экспериментальное исследование

гормональных эффектов на опухоли эндометрия до сих пор ограничивалось отсутствием линии клеток эндометрия

, явно реагирующей на эстрогены в концентрациях, приближающихся к физическим

биологическим уровням.

Мы недавно продемонстрировали чувствительность к эстрогену в клеточной линии человека hu

, полученной из хорошо дифференцированной аденокарциномы эндометрия

(клетки lshikawa), установленной Nishida и

сотрудниками из Университета Цукуба, Ибараки, Япония.Добавление к культуральной среде

этих клеток эстрадиол усиливал рост, а

существенно стимулировал специфическое связывание прогестерона. Этим эффектам

противодействовал OHTAM3 (1). В настоящем отчете

мы описываем, что эстрадиол и несколько других эстрогенов

значительно усиливают активность щелочной фосфатазы, фермента

, который, как известно, регулируется гормонами яичников в матке небеременных

и беременных грызунов и обезьян (2–2 €). ”5).Кроме того, мы получили

I 13.01.85; пересмотрено 18.02.86; принята 21.02.86.

Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты

платы за страницу. Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в номере

в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

I Эта работа была поддержана грантом HD 07197, присужденным Национальным институтом здоровья детей и развития человека

, и грантом CA 15648,

, присужденным Национальным институтом рака.

2Кому следует обращаться с запросами на перепечатку.

3 Используемые сокращения: OHTAM, транс-4-моногидрокситамоксифен;

DHT, 5a-дигидротестостерон; DHEA, дегидроэпиандростерон; OHFL, hy

дроксифлутамид; Bt2 цАМФ, дибутирилциклический АМФ; Bt2 CGMP, дибутирилциклический

GMP; FBS, фетально-коровья сыворотка.

2771

Влияние стероидных гормонов и антистероидов на активность щелочной фосфатазы в клетках рака эндометрия человека (линия Исикавы)

Christian F.Holinka, 2 Hiroki Hata, Hiroyuki Kuramoto и Erlio Gurpide

Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной науки, Школа медицины Mount Sinai, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10029 (CFH, HH, EGJ, и кафедра

акушерства, Университета Kagyne -Кен, Япония [HK)

The Buddy System | MMORPG.com

Старший дизайнер PvP Брайан Холинка недавно объявил в Твиттере, что Blizzard планирует новый сезон PVP перед выпуском следующего дополнения Warlords of Draenor.В твите Брайана указано, что в этом новом сезоне появятся новые вещи и награды, а в ближайшее время появятся дополнительные подробности, включая график. Сейчас хорошее время, чтобы попробовать PvP, если вы этого не сделали, или вернуться в него, если вы отступили — это отличный способ почувствовать прогресс, пока мы ждем, когда выйдет новый PvE-контент.

Итак, две вещи: во-первых, будет ли этот новый сезон таким же длинным, как и предыдущие, что заставляет нас думать, что до Warlords of Draenor осталось 20-30 недель? Может быть.Но, может быть, и нет — ключевым словом в его твите было «временная шкала». Этот сезон может быть намного короче, чем предыдущие. Давайте пока не будем волноваться.

Во-вторых, для тех из вас, кто никогда не ступал ногой в мир PvP, возможно, сейчас самое подходящее время, чтобы начать бросать заклинания на противостоящую фракцию. Если вы не участвуете в PvP, потому что боитесь проиграть или вам не нравится его соревновательный характер, возможно, я могу предложить вам новый подход к этой обширной системе, который нельзя игнорировать.

Беспокойство

Для некоторых игроков соревновательная игра может быть трудной задачей, даже если есть желание покрутить ее. Те из вас, кто играл в StarCraft или Heathstone, могут быть знакомы с термином «беспокойство по поводу лестницы», которое относится к трудному решению поискать рейтинговый матч, беспокоясь о том, чтобы записать на свой счет проигрыш. Это беспокойство, возможно, является самым большим препятствием для входа в многопользовательские игры, особенно когда речь идет о более соревновательных формах, таких как StarCraft или Арены в World of Warcraft.Когда вы только начинаете играть, есть большая вероятность, что вы проиграете больше игр, чем выиграете, и это может сильно расстроить.

Когда дело доходит до World of Warcraft, есть два компонента, которые составляют опыт PvP: поля боя и арены. Если вы не знакомы, арены — это, по сути, игры о смертельных схватках, где команды из двух, трех или пяти человек сражаются с другой командой равного размера, пытаясь выжить и победить их — очень просто. Поля боя — это более крупные командные игры, основанные на целях, такие как захват флага и контроль узлов.

В World of Warcraft, как и в других MMO, есть PvP-снаряжение, которое принесет большую пользу игрокам в подобных играх. Однако недавние изменения в способе работы PvP-снаряжения и двух основных характеристик PvP (PvP Power и PvP Resilience) делают игроков, качающих только PvE-снаряжение, немного более жизнеспособным, чем это было в прошлом. По сути, это означает, что вам не нужно иметь самое лучшее в игре снаряжение, чтобы растопить лица ваших врагов, хотя это, безусловно, поможет. Еще одним недавним изменением в системе PvP стала нормализация уровня предметов.Это означает, что у всех игроков будет уменьшено снаряжение до 496 (снаряжение не увеличено), поэтому вероятность того, что у вас не будет снаряжения с самого начала, будет меньше, если вы приобрели какое-то снаряжение в конце игры.

Итак, с масштабированием снаряжения и iLevel все в порядке, но оно, скорее всего, не решает основную проблему человеческого беспокойства, когда приходит время выходить на арены и поля битвы. Итак, как я могу предложить вам преодолеть это? Это просто: приведите друга.

Безопасность и рекомендации по использованию ТМС у здоровых субъектов и групп пациентов, с обновленной информацией по обучению, этическим и нормативным вопросам: Рекомендации для экспертов

Эта статья основана на консенсусной конференции, проводимой и поддерживаемой Международной федерацией клинической нейрофизиологии (IFCN) , который проходил в Сиене (Италия) в октябре 2018 года.Целью встречи было обновление рекомендаций десятилетней давности по безопасности применения транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в исследованиях и клинических условиях (Rossi et al., 2009). Таким образом, подробно рассматриваются только возникающие и новые проблемы, оставляя в силе рекомендации 2009 г. относительно описания обычных или шаблонных протоколов ТМС, скрининга субъектов / пациентов, необходимости нейрофизиологического мониторинга для новых протоколов, использования референсных пороговых значений стимуляция, лечение припадков и список незначительных побочных эффектов.

Новые вопросы, подробно обсуждаемые на встрече до апреля 2020 года, включают вопросы безопасности недавно разработанных устройств стимуляции и конфигураций импульсов; обязанности и ответственность производителей устройств; новые сценарии приложений TMS, например, в контексте нейровизуализации или TMS, управляемой визуализацией и роботом; ТМС с чередованием транскраниальной электростимуляции; безопасность во время парных ассоциативных стимулирующих вмешательств; и риски использования ТМС для индукции терапевтических припадков (терапия магнитных припадков).

Обновленная информация о возможном возникновении судорог, теоретически наиболее серьезном риске ТМС, предоставляется. Стало очевидно, что такой риск невелик даже у пациентов, принимающих препараты, воздействующие на центральную нервную систему, по крайней мере, с использованием традиционных параметров стимуляции и фокальных катушек, для которых доступны большие наборы данных. Наконец, представлены новые оперативные рекомендации по безопасности при планировании будущих испытаний на основе традиционных и шаблонных протоколов TMS, а также краткое изложение минимальных требований к обучению операторов и примечание по этике нейроусиления.

Механизмы передачи сигналов рецептора эстрогена

Adv Protein Chem Struct Biol. Авторская рукопись; доступно в PMC 23 мая 2019 г. , Пенсильвания, США

Патрисия Сильвейра

¹ Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Университета штата Пенсильвания, Херши, Пенсильвания, США

² Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, Школа медсестер, Чапел-Хилл, Северная Каролина, США

¹ Департамент педиатрии, Медицинский колледж Пенсильванского государственного университета, Херши, Пенсильвания, США

² Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, Школа медсестер, Чапел-Хилл , NC, United States

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Основные женские половые гормоны, эстрогены, отвечают за контроль функций женской репродуктивной системы, а также за развитие вторичных половых признаков, которые появляются в период полового созревания и половой зрелости. Эстрогены проявляют свое действие путем связывания со специфическими рецепторами, рецепторами эстрогенов (ER), которые, в свою очередь, активируют процессы транскрипции и / или сигнальные события, которые приводят к контролю экспрессии генов. Эти действия могут быть опосредованы прямым связыванием комплексов рецепторов эстрогена с конкретными последовательностями в промоторах генов (геномные эффекты) или механизмами, которые не включают прямое связывание с ДНК (негеномные эффекты).Независимо от того, действуют ли эстрогены посредством прямых ядерных эффектов, косвенных неядерных воздействий или их комбинации, эффекты эстрогенов на экспрессию генов контролируются высоко регулируемыми сложными механизмами. В этой главе мы суммируем знания, полученные за последние 60 лет с момента открытия рецепторов эстрогена о механизмах, управляющих экспрессией генов, опосредованной эстрогеном. Мы даем обзор биосинтеза эстрогенов и описываем основные механизмы, с помощью которых женский половой гормон контролирует транскрипцию генов в различных тканях и типах клеток.В частности, мы обращаемся к молекулярным событиям, управляющим регуляцией экспрессии генов через ядерные рецепторы эстрогена (ERα и ERβ) и мембранный рецептор эстрогена (GPER1). Мы также описываем механизмы перекрестного взаимодействия между сигнальными каскадами, активируемыми как ядерными, так и мембранными рецепторами эстрогена. Наконец, мы обсуждаем природные соединения, которые способны воздействовать на определенные рецепторы эстрогена, и их значение для здоровья человека и медицинской терапии.

Ключевые слова: ядерный рецептор эстрогена , рецептор эстрогена, связанный с G-белком, стероидогенез, контроль транскрипции, экспрессия генов

1.ЭСТРОГЕНЫ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ИСТОРИЯ

Термин «эстрогены» относится к группе женских гормонов, включая эстрон, эстрадиол, эстриол и эстретрол (). Химически эстрогены принадлежат к семейству органических соединений, известных как стероиды. Таким образом, их основная структура состоит из 17 углерод-углеродных связей, расположенных в виде четырех конденсированных колец (три циклогексановых кольца и циклопентановое кольцо). Все четыре эстрогена содержат 18 атомов углерода (C ₁₈ H ₂₄ O ₂) и вместе известны как стероиды C18.Они состоят из одного бензольного кольца, фенольной гидроксильной группы и кетонной группы (эстрон) или одной (17β-эстрадиол), двух (эстриол) или трех (эстретрол) гидроксильных групп.

Химическая структура эндогенных эстрогенов.

Эстрон (E1; оранжевый), эстрадиол (E2; синий), эстриол (E3; зеленый) и эстретрол (E4; желтый).

Эстрогены синтезируются в основном в яичниках, но также в надпочечниках и жировой ткани. Они были обнаружены в начале 1900-х годов, когда грызунам вводили экстракты яичников («фолликулы ликвора») крупного рогатого скота и свиней, и было обнаружено, что они эффективны в стимулировании половой активности или «течки» (Allen & Doisy, 1983).Позже было установлено, что гормон вырабатывается зрелыми фолликулами яичников и, вероятно, является общим для всех самок животных. Термин эстроген происходит от греческих слов oistros (безумие, жар) и gennan (производить). Как упоминалось выше, эстрогены представляют собой группу гормонов C18 с аналогичными химическими структурами и функциями (). Кроме того, все четыре эстрогена способны связываться как с ядерными, так и с мембранными рецепторами эстрогенов с разным сродством и силой ответа (Watson, Jeng, & Kochukov, 2008).Однако слово эстроген обычно используется для обозначения эстрадиола (или 17β-эстрадиола) из-за его физиологической значимости и преобладания в репродуктивном возрасте. В то время как женщины производят все эстрогены на протяжении всей жизни, гормоны 16-гидроксиэстрадиол (эстриол) и 15α-гидроксиэстриол (эстретрол) преимущественно обнаруживаются во время беременности, а эстрон обычно обнаруживается в более высоких концентрациях во время менопаузы (Samavat & Kurzer, 2015).

Эстрадиол, преобладающий циркулирующий эстроген у людей, в основном секретируется клетками гранулезы фолликулов яичников и желтыми телами.С другой стороны, эстретрол синтезируется исключительно печенью плода и попадает в кровоток матери через плаценту (Coelingh Bennink, Holinka, Visser, & Coelingh Bennink, 2008; Holinka, Diczfalusy, & Coelingh Bennink, 2008). Эстрон, который образуется путем ароматизации андростендиона во внелезистых тканях, может обратимо превращаться в эстрадиол с помощью фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы в периферических тканях (Bulun, Zeitoun, Sasano, & Simpson, 1999; RYAN, 1959).

2. БИОСИНТЕЗ ЭСТРОГЕНОВ

Основным субстратом для биосинтеза стероидных гормонов является пищевой холестерин, в частности холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (Carr, MacDonald, & Simpson, 1982). В ходе процесса, называемого стероидогенезом, холестерин превращается в стероидные гормоны с 21 углеродом (прегнаны, гестагены), 19 атомов углерода (андростаны) и 18 атомов углерода (эстраны) в гонадах, коре надпочечников и жировой ткани (Miller, 2017). . Основным местом синтеза эстрогена являются яичники, в частности, клетки гранулезы ().

Ассоциация клеток теки и гранулезы в синтезе эстрогенов.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) индуцирует выработку андрогенов в клетках теки. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует клетки гранулезы за счет ароматизации андрогенов до эстрогенов и за счет использования холестерина для производства прегненолона. Процесс происходит в фолликуле яичника, который состоит из клеток гранулезы, ооцита, базальной пластинки и клеток теки. CREB, связывающий белок циклического AMP-элемента ответа; ПКА, протеинкиназа А; ЛПНП, липопротеины низкой плотности; цАМФ, циклический аденозинмонофосфат; StAR, стероидный белок острой регуляции; P450c17, 17α-гидроксилаза / лиаза; 17βHSD, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа.

Первым шагом в биосинтезе стероидных гормонов является транслокация холестерина во внутреннюю митохондриальную мембрану, процесс, регулируемый стероидогенным острым регуляторным белком STARD1 (также известным как StAR), который, как полагают, действует как челночный фермент (Miller И Штраус, 1999). Это лимитирующий этап стероидогенеза во всех тканях. Экспрессия StAR контролируется механизмом, включающим связывание лютеинизирующего гормона (ЛГ) с его рецептором, сопряженным с G-белком, в тека-клетках яичника и стимуляцию аденилатциклазы, которая катализирует выработку циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозина. трифосфат (АТФ).Произведенный цАМФ активирует протеинкиназу А, которая катализирует фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), что приводит к активации транскрипции StAR и других факторов, связанных с производством стероидных гормонов (). На внутренней митохондриальной мембране холестерин превращается в прегненолон ферментом P450scc или ферментом расщепления боковой цепи холестерина, кодируемым геном CYP11A1 (Belfiore, Hawkins, Wiltbank, & Niswender, 1994). Затем прегненолон действует как предшественник всех стероидных гормонов () и может диффундировать между соседними гранулезными и тека-клетками яичника.Синтез продолжается с превращением прегненолона в андростендион ферментами CYP17A1 (стероид 17-α-гидроксилаза / 17,20-лиаза) и 3β-HSD (3β-гидроксистероиддегидрогеназа / Δ ^5-4 изомераза) через дегидроэпиандростерон ( DHEA). Андростендион может превращаться либо в другие андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон, либо диффундировать в клетки гранулезы через базальную пластинку (). В клетках гранулезы андростендион превращается в эстрон под действием фермента CYP19A1 (также известного как ароматаза).Затем эстрон превращается в эстрадиол с помощью фермента 17β-HSD (17β-гидроксистероиддегидрогеназа). В клетках гранулезы экспрессия ароматазы и 17β-HSD контролируется стимуляцией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Интересно, что тестостерон может метаболизироваться до эстрадиола и эстрона под действием ароматазы в периферических тканях, включая жировые клетки и кости (Simpson et al., 2002). Самцы также производят местный эстроген путем ароматизации в клетках репродуктивного тракта, включая клетки Сертоли, клетки Лейдига и зрелые сперматоциты.В целом эстрогены обычно вырабатываются яичниками и в меньших количествах другими тканями, такими как печень, поджелудочная железа, надпочечники, жировая ткань и грудь (Barakat, Oakley, Kim, Jin, & Ko, 2016). В определенных физиологических условиях, таких как беременность, эстроген также синтезируется плацентой. Однако биосинтез эстрогена в негонадных участках происходит по довольно необычным механизмам, поскольку эти ткани не способны вырабатывать стероиды C19 из холестерина. В этих тканях выработка эстрогена в значительной степени зависит от стероидов C19, транспортируемых из других тканей, и превращения местной ароматазой CYP19A1 (Labrie et al., 1998; Нельсон и Булун, 2001).

Путь биосинтеза эстрогенов.

Путь биосинтеза эстрогенов включает превращение холестерина в прогестагены, андрогены и, наконец, эстрогены. Превращение андрогена в эстрон (E1) и эстрадиол (E2), катализируемое ароматазой, является последней стадией синтеза эстрогена.

Эстрадиол, преобладающий циркулирующий эстроген у людей, в основном секретируется клетками гранулезы фолликулов яичников и желтыми телами с помощью механизмов, указанных выше.С другой стороны, эстретрол синтезируется исключительно во время беременности печенью плода и попадает в кровоток матери через плаценту (Coelingh Bennink et al., 2008; Holinka et al., 2008). Эстриол, который также в основном синтезируется во время беременности, почти исключительно вырабатывается плацентой. Для производства эстриола пищевой холестерин превращается в прегненолон и прогестерон в плаценте, а эти стероиды далее метаболизируются до DHEA и DHEA-сульфата (DHEA-S) в надпочечниках плода.Позднее DHEA-S гидроксилируется до 16α-OH-DHEA-S в печени плода под действием фермента CYP3A7 и транспортируется обратно в плаценту, где он превращается в 16α-OH-DHEA с помощью стероидсульфатазы. Фермент 3β-HSD1 превращает 16α-OH-DHEA в 16α-OH-андростендион, который позже ароматизируется в 16α-OH-эстрон. На заключительном этапе 16α-OH-эстрон превращается в эстриол ферментом 17β-HSD и секретируется в кровоток матери (ITTRICH & NEUMANN, 1963; WILSON, ERIKSSON, & DICZFALUSY, 1964).У небеременных женщин эстриол продуцируется в основном в печени путем 16α-гидроксилирования эстрадиола и эстрона ферментами CYP (Samavat & Kurzer, 2015; Tsuchiya, Nakajima, & Yokoi, 2005). Наконец, эстрон в основном вырабатывается во время менопаузы путем ароматизации андростендиона во внегландулярных тканях, где он может действовать локально как паракринный или внутрикринный фактор (Simpson, 2003). Эстрон также может быть преобразован в эстрадиол ферментом 17β-гидроксистероиддегидрогеназой в периферических тканях, включая жировую ткань и ткань груди, эндотелий сосудов, гладкомышечные клетки, ткань мозга и костные клетки, где он метаболизируется или попадает в кровоток в небольших количествах ( Bulun et al., 1999; РАЙАН, 1959; Симпсон, 2003).

3. МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ

Физиологически метаболическое превращение эстрогенов позволяет вывести их из организма с мочой, калом и / или желчью, наряду с производством аналогов эстрогенов, которые, как было показано, обладают антипролиферативным действием (Tsuchiya et al. др., 2005). В клетках-мишенях существуют разные пути метаболизма эстрадиола и эстрона. Члены суперсемейства ферментов цитохрома P450 (CYP1A1, CYP1B1 и CYP1A2) катализируют гидроксилирование эстрона и эстрадиола в положениях C2, C4 и C16.Из-за высокой экспрессии этих ферментов в печени большая часть метаболизма эстрогенов происходит в этой ткани, хотя CYP1B1 также экспрессируется в тканях-мишенях, таких как молочная железа, матка, почки, мозг и гипофиз, где эстрадиол и эстрон также может метаболизироваться. За гидроксилированием эстрадиола следует превращение в 2-гидроксиэстрон, 4-гидроксиэстрон, 2-гидроксиэстрадиол, 4-гидроксиэстрадиол и 16α-гидроксиэстрон, которые также известны как катехоловые эстрогены из-за наличия в них фармакологических свойств как катехоламинов, так и эстрогенов.При гидроксилировании эстрадиола или 16α-гидроксиэстрона образуется эстриол. Кроме того, катехолэстрогены могут быть метилированы с помощью фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT) до метоксиэстрогенов (Samavat & Kurzer, 2015). Эти соединения привлекли значительное внимание из-за их небольшого эстрогенного действия, антипролиферативных свойств и способности контролировать синтез эстрогена (Purohit & Reed, 2002; Purohit et al., 2006). Более того, катехол-эстрогены также могут конъюгироваться с эстроген-сульфотрансферазами и UDP-глюкуронилтрансферазами (Cheng et al., 1998; Гарбач, Цзян и Се, 2017). В результате реакции конъюгации гормоны становятся водорастворимыми и выводятся из организма (Lakhani, Venitz, Figg, & Sparreboom, 2003).

4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЭСТРОГЕНОВ

Эстрогены представляют собой половые стероидные гормоны и, как таковые, обладают широким спектром физиологических функций. К ним относятся регуляция менструального цикла и репродукции, плотность костей, функция мозга, мобилизация холестерина, развитие ткани груди и половых органов, а также контроль воспаления (Liang & Shang, 2013).Хотя эстрогены играют разные роли в нормальной мужской и женской физиологии, в определенных физиологических ситуациях они могут играть одинаковую роль у обоих полов (Ротштейн). У женщин эстрогены отвечают за первичные и вторичные половые признаки. Эстрадиол способствует пролиферации эпителиальных клеток в эндометрии матки и молочных железах, начиная с периода полового созревания (Gruber, Tschugguel, Schneeberger, & Huber, 2002; Koos, 2011; Simpson et al., 2005). Во время беременности эстрогены, вырабатываемые плацентой, помогают подготовить молочную железу к производству молока (Voogt, 1978).С другой стороны, более низкие уровни эстрогенов, вырабатываемых у мужчин, необходимы для таких функций, как созревание сперматозоидов, эректильная функция и поддержание здорового либидо (Schulster, Bernie, & Ramasamy, 2016). Здесь важно отметить, что все описанные ранее физиологические функции эстрогена опосредуются рецепторами эстрогена, которые мы описываем в следующих разделах.

5. РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ: ИСТОРИЯ И ОТКРЫТИЯ

В 1958 году Элвуд Дженсен открыл рецептор эстрогена, первый рецептор, который когда-либо встречался для любого гормона, показав, что репродуктивные женские ткани способны поглощать эстроген из кровотока путем связывания с белками. .Позже он продемонстрировал, что рецепторы, связанные с эстрогеном, могут мигрировать в ядро, где они могут стимулировать транскрипцию генов (Jensen et al., 1967; Jensen et al., 1968). Спустя более 20 лет первый рецептор эстрогена человека (известный сегодня как ERα) был клонирован с использованием РНК из линии клеток рака груди человека MCF-7 (Green et al., 1986; Greene et al., 1986). Точно так же второй рецептор эстрогена (известный сегодня как ERβ) был описан десятью годами позже исследовательской группой под руководством доктора Ян-Аке Густафссона (Kuiper, Enmark, Pelto-Huikko, Nilsson, & Gustafsson, 1996).Лаборатория Густафссона обнаружила, что недавно идентифицированный белок, который в основном экспрессируется в секреторных эпителиальных клетках предстательной железы и в клетках гранулезы яичника, имеет высокую степень гомологии с ERα (ДНК-связывающий домен, 95%; лиганд-связывающий домен, 55%). В результате этого сходства команда предложила назвать белок ERβ.

Совсем недавно в клетках-мишенях был обнаружен новый тип связывающего эстроген белка: рецептор эстрогена, связанный с G-белком, GPER1 или мембранный рецептор эстрогена.В отличие от ядерных рецепторов эстрогена ERα и ERβ, которые были выделены традиционными биохимическими подходами, GPER1 был идентифицирован методами молекулярного клонирования (E. J. Filardo & Thomas, 2012). Почти два десятилетия назад несколько исследовательских лабораторий сообщили о выделении гомолога рецептора, связанного с G-белком, которому приписали сиротский термин GPR30 (Carmeci, Thompson, Ring, Francke, & Weigel, 1997; Feng & Gregor, 1997; Kvingedal & Smeland, 1997; O’Dowd et al., 1998; Owman, Blay, Nilsson, & Lolait, 1996; Takada, Kato, Kondo, Korenaga, & Ando, 1997).Предполагалось, что лиганд для GPR30 был гормоном или хемотаксическим пептидом из-за его структурного сходства с рецепторами ангиотензина II и других пептидов, таких как интерлейкин-8, хемотаксические белки моноцитов и факторы комплемента (EJ Filardo & Thomas, 2012 ). Однако после скрининга нескольких хемотаксических пептидов и факторов не было обнаружено молекул с аффинностью связывания с GPR30, рецептор продолжал классифицироваться как сиротский (Feng & Gregor, 1997). Однако в 2000 году группа исследователей смогла показать, что быстрая эстроген-опосредованная активация киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK), зависит от GPR30 (E.J. Filardo, Quinn, Bland, & Frackelton, 2000). Пять лет спустя эта и другие группы смогли продемонстрировать прямое связывание 17β-эстрадиола с GPR30 в клетках, трансфицированных GPR30, и клеточных линиях рака груди (Revankar, Cimino, Sklar, Arterburn, & Prossnitz, 2005; Thomas, Pang, Filardo, И Донг, 2005). Наконец, в 2007 году GPR30 был официально назван рецептором 1 эстрогена, связанным с G-белком (также известным как GPER или GPER1), и его роль в обеспечении быстрых ответов на эстрогены и общих физиологических и патологических процессах широко изучалась на моделях человека и животных (Boonyaratanakornkit И Эдвардс, 2007; Э.Filardo et al., 2007; Молина, Фигероа, Бхула и Эренфельд, 2017; Просниц и Бартон, 2014; Шарма и Просниц, 2016).

6. СТРУКТУРНЫЕ СВОЙСТВА РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ

Полноразмерный размер ERα составляет 595 аминокислот и 67 кДа. ERβ имеет длину 530 аминокислот и 59 кДа. Основное различие между двумя белками состоит в том, что ERβ имеет более короткий аминоконцевой домен, чем ERα ().

Структурная организация рецепторов эстрогенов.

Структурные домены рецептора эстрогена α (ERα) (595aa) и ERβ (530aa) помечены A-F.Оба рецептора имеют 6 различных структурных и функциональных доменов: N-концевой (NTD, A / B-домены, AF-1), ДНК-связывающий домен (DBD, C-домен), шарнирный (D-домен), C-концевую область, содержащую лиганд-связывающий домен (LBD, E / F домен, AF-2).

Как члены суперсемейства ядерных гормональных рецепторов регуляторов транскрипции, структуры рецепторов эстрогена ERα и ERβ состоят из различных функциональных доменов и имеют несколько общих структурных областей (Schwabe & Teichmann, 2004).Основные функциональные домены называются A / B, C, D и E / F и присутствуют в полноразмерных структурах обоих рецепторов (). Область A / B представляет собой аминоконцевой домен (NTD), который участвует в трансактивации транскрипции гена и содержит цинковый палец, который обеспечивает связывание с последовательностями-мишенями. Область C соответствует ДНК-связывающему домену (DBD), который способствует димеризации рецептора эстрогена и связыванию со специфическими последовательностями в хроматине. Эти канонические последовательности, известные под общим названием элементы ответа на эстроген (ERE) (Scheidereit et al., 1986; Truss & Beato, 1993). Домен D представляет собой шарнирную область, которая соединяет домены C и E и способна связываться с белками-шаперонами. Эта область также содержит сигнал ядерной локализации, который не маскируется при связывании эстрогена, что позволяет комплексам рецептор-лиганд перемещаться в ядро. В карбокси-конце E / F-область, также известная как домен связывания лиганда, содержит область связывания эстрогена вместе с сайтами связывания для коактиваторов и корепрессоров. Наконец, два дополнительных регулятора транскрипционной активности рецептора эстрогена, известные как домены функции активации (AF) AF1 и AF2, расположены внутри NTD и DBD соответственно (Kumar et al., 2011). Механизмы регуляции транскрипции, опосредованные этими рецепторами, по-видимому, включают синергетический эффект AF1 и AF2 (Tora et al., 1989). В отличие от AF2, AF1 не требует связывания с гормонами или стероидами для активации (Kumar et al., 2011).

У человека ERα кодируется геном ESR1, расположенным на хромосоме 6, локусе 6q25.1 (Gosden, Middleton, & Rout, 1986). Помимо полноразмерной изоформы ERα (66 кДа), несколько более коротких изоформ (36 кДа, 46 кДа) были идентифицированы в результате присутствия альтернативных стартовых кодонов или как продукты альтернативного сплайсинга ().Некоторые из этих более коротких изоформ не имеют NTD и, следовательно, не имеют домена AF-1. Следовательно, они не могут активировать транскрипцию. Вместо этого они способны образовывать гетеродимеры с полноразмерным ERα и ингибировать его способность контролировать транскрипцию. Более короткая изоформа, ERα-36, лишена обоих доменов транскрипционной активации AF-1 и AF-2, и было показано, что она вызывает инициируемые мембраной сигнальные события при связывании с эстрадиолом, эстриолом и эстретролом (Y. Gu et al., 2014), а также для лечения ответов GPER1 (Arnal et al., 2017; Романо и Горелик, 2018).

Изоформы рецептора эстрогена альфа (ERα).

Проиллюстрирована доменная организация полноразмерного ERα из 595 аминокислот (67 кДа) и укороченных более коротких изоформ (62 кДа, 53 кДа, 46 кДа, 45 кДа и 36 кДа), возникающих в результате альтернативного сплайсинга и / или альтернативных сайтов начала трансляции. Белковые домены обозначены буквами от A до F с нумерацией, обозначающей номер аминокислотной последовательности, основанный на полноразмерном белке (595 аминокислотных остатков). ERα-домены: N-концевой (NTD, A / B-домены, AF-1), ДНК-связывающий домен (DBD, C-домен), шарнирный (D) домен и C-концевой участок, содержащий лиганд-связывающий домен (LBD, E / F домен, AF-2).

С другой стороны, ERβ кодируется геном ESR2, расположенным в хромосоме 14 (14q23-24), и имеет пять известных изоформ (Enmark et al., 1997) (). Основное различие между полноразмерным ERβ и более короткими изоформами ERβ заключается в C-концевом LBD. Следовательно, изоформы ERβ, которые не обладают транскрипционной активностью, также могут подавлять передачу сигналов ERα путем димеризации с помощью ERα (Vrtačnik, Ostanek, Mencej-Bedrač, & Marc, 2014).

Изоформы бета-рецептора эстрогена (ERβ).

Доменная организация полноразмерного 530 аминокислотного ERβ (59 кДа), укороченных более коротких изоформ (54 кДа, 49 кДа и 44 кДа) и удлиненной изоформы (61 кДа) в результате альтернативного сплайсинга и / или альтернативного начала трансляции сайты иллюстрированы.Белковые домены обозначены буквами от A до F с нумерацией, обозначающей номер аминокислотной последовательности, основанный на полноразмерном белке (595 аминокислотных остатков). ERβ-домены: N-концевой (NTD, A / B-домены, AF-1), ДНК-связывающий домен (DBD, C-домен), шарнирный (D) домен и C-концевой участок, содержащий лиганд-связывающий домен (LBD, E / F домен, AF-2).

Наконец, ген, кодирующий мембранный рецептор GPER1, расположен в хромосоме 7 (локус 7p22.3). С точки зрения структуры, GPER1 не имеет сходства с ERα или ERβ.Как типичный рецептор, связанный с G-белком, его структура состоит из 7 трансмембранных α-спиральных областей, 4 внеклеточных сегментов и 4 цитозольных сегментов (Barton et al., 2018). Этот рецептор имеет низкую аффинность связывания (17B-эстрадиол) по сравнению с другими рецепторами эстрогена (Prossnitz & Barton, 2014). Однако это может быть важно, поскольку GPER1 отвечает за быстрые ответы на эстроген и активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, опосредованных вторичными мессенджерами (E. J. Filardo & Thomas, 2012).

7. МЕХАНИМЫ СИГНАЛИЗАЦИИ РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА

В качестве стероидного гормона эстроген может проникать в плазматическую мембрану и взаимодействовать с внутриклеточными ERα и ERβ, оказывая прямое действие путем связывания с последовательностями ДНК. Альтернативно эстроген может активировать внутриклеточные сигнальные каскады посредством взаимодействия с GPER1 и / или ERα и ERβ. Из-за различий в клеточных и молекулярных событиях, ведущих к регуляции экспрессии генов, при которой комплексы эстроген-рецептор могут напрямую или косвенно связываться с ДНК, эстроген-опосредованные события передачи сигналов можно разделить на геномные и негеномные.Геномные эффекты включают миграцию комплексов эстроген-рецептор в ядро клетки и прямое взаимодействие с хроматином в определенных последовательностях ДНК, известных как элементы ответа эстрогена (ERE). Хотя ERE были идентифицированы в нескольких промоторах генов и регуляторных областях, сообщалось, что более одной трети человеческих генов, регулируемых рецепторами эстрогена, не содержат элементов последовательности ERE (O’Lone, Frith, Karlsson, & Hansen, 2004). С другой стороны, негеномные эффекты включают косвенную регуляцию экспрессии генов через множество внутриклеточных сигнальных событий.Известные механизмы геномного и негеномного контроля экспрессии генов эстрогенами описаны ниже.

8. ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ: ПРЯМАЯ ГЕНОМИЧЕСКАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

Прямая геномная передача сигналов известна как классический механизм передачи сигналов эстрогена. В этом процессе ядерные рецепторы эстрогена ERα и ERβ действуют как активируемые лигандом факторы транскрипции (Marino, Galluzzo, & Ascenzi, 2006; O’Malley, 2005). При связывании эстрадиола с ERα или ERβ в цитоплазме происходит конформационное изменение, вызывающее димеризацию рецептора (Le Dily & Beato, 2018) ().Этот комплекс затем перемещается в ядро, где он связывается с хроматином в последовательностях ERE, энхансерных областях внутри промоторов или рядом с ними и / или 3’-нетранлированных областях генов-мишеней (Klinge, 2001).

Геномные и негеномные пути передачи сигналов эстрогена.

Существуют различные сигнальные механизмы, опосредованные эстрогенами. 1) Прямая геномная передача сигналов: эстроген связывается с ER. Комплекс димеризуется и перемещается в ядро, вызывая транскрипционные изменения в эстроген-чувствительных генах с ERE или без них.2) Непрямая геномная передача сигналов: связанный с мембраной рецептор индуцирует цитоплазматические события, такие как модуляция мембранных ионных каналов, каскадов вторичных мессенджеров и факторов транскрипции. 3) ER-независимый: эстроген оказывает антиоксидантное действие ER-независимым образом. 4) Эстроген-независимые: лиганд-независимые геномные события.

Недавние достижения в области вычислительной биологии облегчили идентификацию ERE во многих промоторах генов и позволили прогнозировать гены, регулируемые эстрогеном и другими гормонами, в геномах многих видов (Bajic et al., 2003; Bourdeau et al., 2004). Недавнее полногеномное скрининговое исследование выявило более 70 000 ERE в геномах человека и мыши (Bourdeau et al., 2004). Интересно, что 17000 из этих ERE были расположены рядом с сайтами начала транскрипции мРНК, и только 660 были консервативными сайтами. Эффективность этого вычислительного подхода была дополнительно подтверждена функциональной проверкой сайтов взаимодействия рецепторов эстрогена (Carroll & Brown, 2006). Хотя эти элементы обладают высокой степенью сходства последовательностей, важно понимать, что внутренний состав последовательностей ERE может изменять сродство рецептора к связыванию ДНК.Например, ERα имеет высокое сродство к связыванию с канонической последовательностью ERE, расположенной в гене вителлогенина A2, но с меньшим сродством к ERE, расположенным в гене окситоцина (Sausville, Carney, & Battey, 1985). Это умеренно объясняет, почему различия в последовательностях ERE, например, возникающие в результате вариабельности или мутаций между отдельными генами, могут влиять на активацию экспрессии генов (Loven, Wood, & Nardulli, 2001; Yi et al., 2002). Кроме того, определенные последовательности ERE могут вызывать аллостерические изменения в структуре рецептора и, таким образом, изменять способность комплекса привлекать коактиваторы и факторы транскрипции, которые могут способствовать биологической активности ER (Hall, McDonnell, & Korach, 2002; Yaşar, Ayaz, User, Güpür, & Muyan, 2017).

9. ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ: НЕПРЯМАЯ ГЕНОМИЧЕСКАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

Как упоминалось ранее, транскрипция некоторых генов, которые не содержат ERE в своих промоторных областях, также может регулироваться эстрадиолом без прямого связывания рецепторов эстрогена с ДНК. Согласно последним сообщениям, около 35% генов, нацеленных на эстроген, не имеют ERE-подобных последовательностей (Marino et al., 2006; Vrtačnik et al., 2014). В них механизмы, с помощью которых эстроген влияет на экспрессию генов, в совокупности известны как «непрямая геномная передача сигналов» или «перекрестный обмен транскрипцией» и основаны на активации экспрессии генов рецепторами эстрогена, не связывающими ДНК напрямую.Скорее, комплексы рецепторов эстрогена действуют посредством белок-белковых взаимодействий с другими факторами транскрипции и элементами ответа (Aranda & Pascual, 2001; Göttlicher, Heck, & Herrlich, 1998). Таким образом, косвенная передача сигналов эстрогенов влияет на активацию или подавление экспрессии целевого гена.

Важным медиатором непрямой передачи геномных сигналов является стимулирующий белок-1 (Sp-1). Связывание этого фактора транскрипции с промоторными областями в GC-богатых сайтах усиливается за счет присутствия рецепторов эстрогена (Bajic et al., 2003; O’Lone et al., 2004). Примерами генов, индуцируемых эстрогеном через механизм Sp-1, являются: рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (C. Li, Briggs, Ahlborn, Kraemer, & Liu, 2001), рецептор прогестерона B (O’Lone et al., 2004), эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) (Chambliss & Shaul, 2002), GATA-связывающий белок 1 (GATA1), преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5 (STAT5) (Björnström & Sjöberg, 2005) и рецептор ретиноевой кислоты — 1α (Sun, Porter, & Safe, 1998).Несколько исследований показали, что ERα также может взаимодействовать с субъединицей c-rel комплекса ядерный фактор-κB (NF-κB), предотвращая связывание NF-κB с промоторами генов цитокинов (Galien & Garcia, 1997; Kalaitzidis & Gilmore, 2005). Более того, ERα также может взаимодействовать с другими модуляторами транскрипции, такими как активирующий фактор транскрипции (ATF) -2, c-jun, связывающий белок элемента ответа ATF-1 / cAMP (ATF-1 / CREB) и ядерный фактор транскрипции — Y (NF-Y) (O’Lone et al., 2004).

Ядерные рецепторы эстрогена также индуцируют экспрессию генов, содержащих сайты активаторного белка-1 (AP-1), посредством белок-белковых взаимодействий (Gaub, Bellard, Scheuer, Chambon, & Sassone-Corsi, 1990).AP-1 — это фактор транскрипции, который регулирует ключевые клеточные процессы, такие как дифференцировка, пролиферация и апоптоз клеток. Структура AP-1 состоит из гетеродимера, состоящего из белков, принадлежащих семействам c-Fos, c-Jun, ATF и партнеров по димеризации Jun (JDP) (Piu, Aronheim, Katz, & Karin, 2001). ERα также взаимодействует с c-Fos и c-Jun в этих связывающих областях (O’Lone et al., 2004). Некоторыми примерами генов, индуцируемых ERα через механизм AP-1, являются инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF1), коллагеназа, IGF1-рецептор, овальбумин и циклин D1 (Fujimoto, Honda, & Kitamura, 2004; Marino, Acconcia, Bresciani, Weisz, & Trentalance, 2002).Однако предыдущие исследования показали, что ERα и ERβ передают сигнал по-разному в зависимости от лиганда и элементов ответа, присутствующих в сайтах AP-1. Фактически, 17β-эстрадиол активирует AP-1-зависимую транскрипцию через ERα, тогда как ERβ ингибирует этот механизм (Paech et al., 1997). Точно так же связывание 17β-эстрадиола с ERα индуцирует транскрипцию, когда он связан с Sp-1 в GC-богатых областях, но не когда 17β-эстрадиол связан с ERβ. Одним из примеров этого является противоположное действие ERα и ERβ на контроль экспрессии гена циклина D1 (Liu et al., 2002), где связанный с эстрогеном ERβ подавляет экспрессию циклина D1 (Marino et al., 2006) и блокирует ERα-опосредованную продукцию, когда присутствуют оба рецептора (Acconcia et al., 2005; Matthews & Gustafsson, 2003). Разнообразие механизмов регуляции транскрипции в разных клетках двумя рецепторами эстрогенов и их взаимодействия с местными факторами транскрипции могут объяснить различия, наблюдаемые в тканеспецифических биологических ответах на эстрогены.

10. МЕМБРАННЫЙ РЕЦЕПТОР: КОСВЕННАЯ НЕГЕНОМНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

Как упоминалось выше, не все реакции эстрогена соответствуют классической геномной модели действия стероидов.Наблюдение за чрезмерно быстрыми биологическими ответами, вызванными эстрогеном, привело к развитию гипотезы о том, что эстроген может действовать посредством механизмов, не связанных с прямой транскрипцией генов-мишеней и синтезом белков, и последующим открытием GPER1 (Prossnitz & Barton, 2011). Негеномные действия эстрогена часто включают активацию механизмов передачи сигнала с последующим продуцированием внутриклеточных вторичных мессенджеров, регуляцию цАМФ и активацию протеинкиназой сигнальных каскадов, которые приводят к непрямым изменениям в экспрессии генов (Lösel & Wehling, 2003) () .Каскады протеинкиназ можно разделить на четыре основных: 1) путь фосфолипаза C (PLC) / протеинкиназа C (PKC) (Marino, Pallottini, & Trentalance, 1998), 2) каскад Ras / Raf / MAPK ( Dos Santos et al., 2002; Watters, Campbell, Cunningham, Krebs, & Dorsa, 1997), 3) каскад фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt-киназы (Marino, Acconcia, & Trentalance, 2003) и 4) сигнальный путь цАМФ / протеинкиназа A (PKA) (Q. Gu & Moss, 1996; Picotto, Massheimer, & Boland, 1996).Кроме того, связывание GPER1 с эстрогенами способствует эстроген-зависимой активации аденилатциклазы и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Последующее фосфорилирование факторов транскрипции упомянутыми выше протеинкиназами может изменить их функцию и способность связываться с геномными последовательностями, чтобы влиять на экспрессию генов. Примеры факторов транскрипции, на которые влияют эти механизмы передачи сигналов, включают: Elk-1, CREB, CCAAT-энхансер-связывающий белок бета (C / EBPβ), комплекс NF-κB и семейство преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (STAT). (Cavalcanti, Lucas, Lazari, & Porto, 2015; Fox, Andrade, & Shupnik, 2009; Furth, 2014; Kousteni et al., 2003; Laliotis et al., 2013; Озес и др., 1999; Ромашкова, Макаров, 1999). Таким образом, активируя эти негеномные к геномным механизмам, рецепторы эстрогена ERα и ERβ косвенно регулируют транскрипцию генов на альтернативных элементах ответа ДНК, в дополнение к вышеупомянутым геномным эффектам, включающим прямое связывание с ERE (). Другой интересный факт заключается в том, что как ERα, так и ERβ также являются мишенями для фосфорилирования протеинкиназами, включая MAPK, что указывает на то, что негеномные действия эстрогенов могут также включать саморегуляцию экспрессии рецепторов (de Leeuw, Neefjes, & Michalides, 2011; Kato et al. al., 1995).

Как мембраносвязанный рецептор эстрогена GPER1, так и некоторые варианты ERα и ERβ были связаны с негеномной передачей сигналов эстрогена (Barton et al., 2018; E. J. Filardo & Thomas, 2012). Было высказано предположение, что негеномные действия ERα и ERβ могут быть опосредованы через субпопуляцию рецепторов, которые расположены на клеточной мембране и могут активировать внутриклеточные сигнальные каскады (Razandi, Pedram, Merchenthaler, Greene, & Levin, 2004). . На клеточной мембране ERα и ERβ могут взаимодействовать с белками каркаса, такими как кавеолин-1 и MNAR / PELP-1 (модулятор негеномной активности рецептора эстрогена) (Chambliss et al., 2000; Ческис и др., 2008; Шауль и Андерсон, 1998). Благодаря близости ERα и ERβ также взаимодействуют с G-белками, различными мембранными рецепторами (например, тирозинкиназой, инсулиновым фактором роста 1 и рецепторами эпидермального фактора роста) и сигнальными молекулами, включая киназы ras, Src и PI3, ErbB2 (HER-2 / neu) и Shc, которые расположены на мембране или рядом с ней (Boonyaratanakornkit, 2011; L. Li et al., 2007; Migliaccio et al., 1996; Song et al., 2010; Song, Zhang, Chen, Bao, & Santen , 2007; Song, Zhang, & Santen, 2005).Взаимодействие с этими молекулами способствует внутриклеточной активации митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) и сигнальных путей протеинкиназы B (Akt), которые могут влиять на регуляцию транскрипции (Y. Li et al., 2010). Хотя среди экспертов в данной области нет четкого консенсуса относительно связывания ERα и ERβ с плазматической мембраной, похоже, что описанные выше механизмы специфичны для клеточного типа и активируются при определенных физиологических событиях и специфическими вариантами рецепторов (L. Ли, Хейнс и Бендер, 2003 г.).

11. ГЕНОМИЧЕСКИЙ И НЕГЕНОМНЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ КРОСССТАЛК

Как показано в предыдущих разделах, очевидно, что механизмы действия эстрогена на различные клеточные мишени представляют собой комбинацию сложных многофакторных процессов. Помимо независимых геномных и негеномных путей, описанных выше, многие авторы предположили существование дополнительных конвергентных путей с участием как геномных, так и негеномных факторов, которые приводят к регуляции транскрипции генов (Björnström & Sjöberg, 2005; Silva, Kabil, & Kortenkamp , 2010; Vrtačnik et al., 2014). Были описаны два механизма «перекрестных помех», которые включают белок-белковые взаимодействия компонентов обоих путей. В одном из механизмов связанные с эстрогеном ядерные рецепторные комплексы эстрогена димеризуются и перемещаются в ядро, где они связываются с фосфорилированными факторами транскрипции, возникающими в результате передачи сигналов, опосредованной GPER1. Затем комплексы связываются либо с последовательностями ERE через ядерные рецепторы эстрогенов, либо с AP-1, STATs, ATF-2 / c-Jun, Sp1 и / или сайтами связывания родственных ДНК NF-κB (Björnström & Sjöberg, 2005).Во втором механизме взаимодействие GPER1 и ERα и ERβ, расположенных на плазматической мембране, активирует каскады протеинкиназ, которые приводят к фосфорилированию AP-1, STAT, Elk-1, CREB и NF-κB, а также других факторов транскрипции. как сами рецепторы эстрогена, которые затем могут взаимодействовать с последовательностями ДНК для регулирования транскрипции (Björnström & Sjöberg, 2005). Таким образом, конвергенция двух классических путей регуляции рецепторов эстрогена может привести к усилению транскрипционной активности в определенных тканях и физиологических процессах.

12. НЕЗАВИСИМАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ ЛИГАНДЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ

Интересный феномен, наблюдаемый во многих клетках, заключается в том, что рецепторы эстрогенов могут фактически активироваться в отсутствие эстрогенов или других агонистов рецепторов (Bennesch & Picard, 2015; Maggi, 2011; Vrtačnik et al. , 2014). Эта независимая от лиганда активация рецептора эстрогена в основном запускается фосфорилированием определенных остатков (например, серина и тирозина) в самих рецепторах или их ассоциацией с корегуляторами (описанными ниже).Этот независимый механизм требует действия регуляторных молекул, необходимых для фосфорилирования, таких как протеинкиназа A (PKA), протеинкиназа C (PKC), компоненты каскада фосфорилирования MAPK, а также воспалительные цитокины (например, интерлейкин-2), молекулы клеточной адгезии ( например, херегулин), регуляторы клеточного цикла (например, активатор белка р21 RAS циклины A и D1) и пептидные факторы роста, включая EGF, инсулин, IGF1 и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) (Nilsson et al., 2001).

13.Корегуляторы рецепторов эстрогена и контроль транскрипции

В дополнение к регуляторным путям, описанным выше, клетка также экспрессирует батарею корегуляторов, которые могут либо усиливать, либо снижать транскрипционную активность рецепторов стероидных гормонов. Их называют коактиваторами рецепторов эстрогена и корепрессорами соответственно. Корегуляторы участвуют во многих этапах процесса экспрессии генов, включая модификацию и ремоделирование хроматина, инициацию транскрипции, удлинение цепей РНК, сплайсинг мРНК, трансляцию мРНК, процессинг миРНК и деградацию активированных комплексов NR-корегулятор (Lonard & O’malley , 2007).В настоящее время описаны сотни корегуляторов ядерных рецепторов, которые играют ключевую роль в стимулировании экспрессии генов и транскрипционной активности. Корегуляторы — это динамическая группа белков, способных действовать как интеграторы сигналов стероидных гормонов, и они связаны со многими заболеваниями, на которые влияют половые гормоны, такими как рак (Lonard & O’Malley, 2006). Один из первых корегуляторов ERα, известный как коактиватор стероидных рецепторов (SRC-1), был идентифицирован в 1995 году (Oñate, Tsai, Tsai, & O’Malley, 1995).С тех пор было открыто много дополнительных корегуляторов для ERα, хотя очень немногие известны для ERβ (Lonard & O’Malley, 2006). Корегуляторы для ERα включают членов группы коактиватора стероидных рецепторов (SRC) / p160, гистонацетилтрансферазный белок, связывающий цАМФ (CREB), связывающий белок (CBP) / p300, АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина, такие как SWI / SNF, убиквитин E3 -белковые лигазы и активатор стероидной РНК (SRA) (Lonard & O’Malley, 2006; Manavathi, Samanthapudi, & Gajulapalli, 2014).Следовательно, как указано выше, даже несмотря на то, что оба ядерных рецептора эстрогена могут использовать эстрадиол в качестве своего физиологического лиганда, они оказывают множество эффектов и функций в разных клетках и тканях, которые опосредуются несколькими посредниками и дифференцированным использованием корегуляторов (Manavathi et al., 2014).

Механизмы, с помощью которых корегуляторы контролируют действие рецепторов эстрогена, все еще являются предметом текущих исследований. Из исследований раковых клеток мы узнали, что большая группа корегуляторов имеет специфические структурные мотивы, которые влияют на их контакт с ER-лиганд-связывающими доменами (Heery, Kalkhoven, Hoare, & Parker, 1997).Специфические мотивы называются NR-боксами или мотивами LXXLL (X — любая аминокислота; L — лейцин). С другой стороны, мы знаем, что корепрессоры блокируют транскрипцию генов, опосредованную ER, посредством 1) прямого взаимодействия с несвязанными рецепторами эстрогена; 2) используя свой ядерный рецепторный ящик корепрессора; 3) конкурирующие с коактиваторами (X. Hu & Lazar, 1999). Также сообщалось, что концентрация нескольких корегуляторов зависит от индуцированной эстрогеном регуляции транскрипции через рецепторы эстрогена (Mishra, Balasenthil, Nguyen, & Vadlamudi, 2004).Кроме того, несколько посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование, SUMOилирование и ацетилирование, могут влиять на действие корегуляторов, нацеленных на экспрессию генов (Han, Lonard, & O’Malley, 2009; Lonard & O’malley, 2007; O ‘ Malley & McKenna, 2008).

14. ЭНДОГЕННЫЕ И ЭКЗОГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ-ЛИГАНДОВ

Помимо эстрогенов, которые естественным образом вырабатываются гонадными и другими тканями организма, существует множество разнообразных органических и неорганических молекул, которые способны распознавать лиганд-связывающие рецепторы эстрогена. домены точным образом ().Большинство этих лигандов проявляют более высокую селективность в отношении ERα, однако недавно были описаны несколько селективных соединений для ERβ (Farooq, 2015). Существует пять основных классов лигандов ER: эндоэстрогены, фитоэстрогены, ксеноэстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) и металлоэстрогены.

Таблица 1.

Типы лигандов рецепторов эстрогенов

Эндоэстрогены

Фитоэстрогены

Ксеноэстрогены

SERMs

Металлоэстрогены

SERMs

9-905 Эстрогены

Эстретол

Металлоэстрогены

эстрол 5 905 генистеин, даидзеин, формононетин, глицитеин
Куместаны:
куместрол, репенсол, трифолиол
Лигнаны:
ларицирезинол, матайрезинол, пинорезинол, секоизоларицирезинол, подофиллотоксин, эстеганацин
19-эстрадиол-гидроксиэтил,
19-эстрадиол-гидроксиэтил,
19-эстрадинал
Косметика для тела:
4-метилбензилиденкамфора, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен
Экологические пестициды:
атразин, дихлордифенилдихлорэтилен, дихлордифенилтрихлорэтан, метоксихлор, дильдрин, эндосульфан, гептахлор20, промышленный линдосульфан 905 химические вещества:
бисфенол А, нонилфенол, монохлорбифенил и дихлорбифенил, ди-2-этилгексилфталат, диизодецилфталат, диизононилфталат

Тамоксифен
Кломифен
Торемифен 905
3 Алюминий
Ралтимифен
Ralox5 (Sb ³⁺), барий (Ba ²⁺), кадмий (Cd ²⁺), хром (Cr ²⁺), кобальт (Co ²⁺), медь (Cu ²⁺), свинец (Pb ²⁺), ртуть (Hg ²⁺), никель (Ni ²⁺)
Анионы:
арсенит (AsO ₃ ^3-), селенит (SeO ₃ ^2-), ванадат (VO ₄ ^3-)

Эндоэстрогены — это физиологические эстрогены, которые эндогенно вырабатываются организмом.Большинство эндоэстрогенов (т. Е. Эстрадиол, эстриол, эстретрол и эстрон) ранее обсуждались в этой главе. Вкратце, эндоэстрогены — это стероидные соединения, вырабатываемые холестерином в мужских и женских гонадах и других органах (Farooq, 2015). Напротив, фитоэстрогены — это нестероидные соединения, вырабатываемые растениями. Существует три известные группы фитоэстрогенов: изофлавоны, куместаны и лигнаны (Basu & Maier, 2018). Поскольку фитоэстрогены химически и структурно подобны эстрадиолу, они могут участвовать как в эстрогенных, так и в антиэстрогенных эффектах за счет активации или блокирования лиганд-связывающих доменов рецептора эстрогена (Turner, Agatonovic-Kustrin, & Glass, 2007).Интересно, что фитоэстрогены генистеин, куместрол и ликвиритигенин, как сообщается, проявляют большее сродство к ERβ, чем к ERα, но последствия этих различий остаются неизвестными (Kuiper et al., 1998; Manas, Xu, Unwalla, & Somers, 2004; Mersereau et al., 2008; Nilsson, Kuiper, & Gustafsson, 1998).

Ксеноэстрогены — это еще одна группа лигандов, которая включает широкий спектр синтетических химических соединений неприродного происхождения с эстрогенным действием. Семейство ксеноэстрогенов можно разделить на пять основных типов: лекарственные препараты, пищевые добавки, косметические средства для тела, экологические пестициды и промышленные химикаты (Farooq, 2015).Такие препараты, как диэтилстильбестрол (DES) и этинилэстрадиол, были специально синтезированы для имитации действия эндоэстрогенов и широко используются для лечения многих заболеваний у женщин (Gennari, Merlotti, Valleggi, Martini, & Nuti, 2007; Maximov, Lee, & Jordan , 2013). Однако было обнаружено, что эти соединения могут влиять на клеточные и молекулярные процессы, приводя к серьезным последствиям для здоровья, и их использование в медицинской терапии остается спорным (Aravindakshan, Gregory, Marcogliese, Fournier, & Cyr, 2004; Aravindakshan, Paquet, et al. ., 2004; Арукве, Селиус, Вальтер и Гоксойр, 2000; Кристин и др., 2004; Голден и др., 1998; Йорга и др., 2017; Вайда и др., 2008; Уильямс, Лех и Бюлер, 1998 г.). За последние несколько лет было накоплено множество доказательств, демонстрирующих, что эстрогены регулируют многие аспекты воспалительной реакции и иммунной системы с помощью сложных молекулярных механизмов, которые также зависят от пола (Khan & Ansar Ahmed, 2015). Теперь вероятно, что любая иммунная клетка, которая экспрессирует рецепторы эстрогена, может потенциально отвечать на связывание лиганда контекстно-зависимым образом, что повлияет на результат общего иммунного ответа.Таким образом, учитывая известную пространственную и временную экспрессию рецепторов эстрогена, важно учитывать этот аспект при разработке потенциальных терапевтических методов лечения, направленных на сигнальные пути рецепторов эстрогена (Arnal et al., 2017). Кроме того, для определения истинной эффективности лечения эстрогенами может потребоваться точное время начала и продолжительность лечения (Burns & Korach, 2012; Hamilton, Hewitt, Arao, & Korach, 2017).

Селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM) представляют собой другой тип лигандов рецептора эстрогена.Основное различие между SERM и ксеноэстрогенами основывается на том факте, что SERM представляют собой функциональную двойственность и способны действовать как агонисты, так и антагонисты рецепторов эстрогенов в различных тканях (Martinkovich, Shah, Planey, & Arnott, 2014; Shang & Brown, 2002). ; Смит и О’Мэлли, 2004). На молекулярном уровне SERM используют свое антагонистическое действие, конкурируя с эстрадиолом за связывание с внутренним гидрофобным карманом в лиганд-связывающем домене ERα (Bourguet, Germain, & Gronemeyer, 2000; Shiau et al., 1998; Wärnmark et al., 2002). Связывание этого агониста эстрадиола вызывает конформационное изменение LBD, которое приводит к закрытию кармана связывания лиганда. Некоторые из наиболее важных SERM включают тамоксифен, ралоксифен, кломифен, ормелоксифен и торемифен (Farooq, 2015). Один из наиболее часто используемых SERM при лечении рака груди, тамоксифен, действует как антагонист в ткани груди, но как агонист в матке. Таким образом, хотя тамоксифен часто выбирают для лечения ER-положительного рака молочной железы, он также может стимулировать рост клеток эндометрия, что приводит к раку матки (R.Ху, Хилакиви-Кларк и Кларк, 2015). Хотя большинство SERM в основном селективны в отношении ERα, существует несколько синтетических стероидных аналогов, которые могут регулировать действие ERβ или обоих рецепторов (Blizzard, Gude, Chan, et al., 2007; Blizzard, Gude, Morgan, et al., 2007; Blizzard et al., 2006; Papapetropoulos, 2007).

Наконец, помимо органических лигандов, упомянутых выше, существуют также неорганические соединения в форме ионов тяжелых металлов, которые обладают эстрогенной активностью. Все они известны как металлоэстрогены.Примеры из них: алюминий (Al ³⁺), сурьма (Sb ³⁺), барий (Ba ²⁺), кадмий (Cd ²⁺), хром (Cr ²⁺), кобальт (Co ²⁺), медь (Cu ²⁺), свинец (Pb ²⁺), ртуть (Hg ²⁺), никель (Ni ²⁺), арсенит (AsO ₃ ^3-), селенит (SeO ₃ ^2-) и ванадат (VO ₄ ^3-) (Farooq, 2015). Исследования показали, что эти металлоэстрогены способны координироваться со специфическими аминокислотными остатками в лиганд-связывающем домене ядерных рецепторов эстрогена, тем самым блокируя связывание эстрадиола неконкурентным образом (Stoica, Katzenellenbogen, & Martin, 2000; Stoica , Пятидесятница и Мартин, 2000a, 2000b).

15. ОБСУЖДЕНИЕ

Рецепторы эстрогенов регулируют множество биологических и физиологических процессов. Они жестко контролируются сложными механизмами, включающими либо прямое связывание геномного ядра со специфическими последовательностями ДНК, либо активацию внутриклеточных каскадов, приводящую к негеномному контролю транскрипции. За последние 60 лет с момента открытия первых ядерных рецепторов эстрогена и почти 20 лет с момента открытия мембранного рецептора были обнаружены и охарактеризованы многочисленные механизмы действия.Они включают множество внутриклеточных киназ, факторов транскрипции и роста, мембранных рецепторов, корегуляторов, а также природных и синтетических лигандов. Информация, полученная в этих исследованиях, помогла в разработке терапевтических стратегий для заболеваний, связанных с рецепторами эстрогена, таких как многие виды рака, а также в лечении эндокринных состояний, влияющих на фертильность и возникающих в результате менопаузы. Несмотря на то, что все еще существует множество заболеваний, в отношении которых причастны эстрогены, но роль их рецепторов не выяснена, знания, полученные за последние шесть десятилетий, вместе с новыми достижениями в области точной медицины и методов молекулярной диагностики позволят разработать более индивидуализированные методы диагностики. стратегии профилактики и лечения состояний, на которые влияют эстрогены и другие стероидные гормоны.

Благодарности

Эта работа была поддержана при финансовой поддержке NIH K01HL133520 (PS), NIH R03HL141618 (PS), Центра исследований здоровья женщин и новорожденных (PS) и Программы развития физиологии Портера Американского физиологического общества (NF).

Ссылки

Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S,… Marino M (2005). Выживаемость по сравнению с апоптотическим эффектом 17-бета-эстрадиола: роль ER-альфа и ER-бета активированных негеномных сигналов. J. Cell Physiol, 203 (1), 193–201.[PubMed] [Google Scholar]
Аллен Э. и Дойзи Э.А. (1983). Знаменательная статья 8 сентября 1923 г. Гормон яичников. Предварительный отчет о его локализации, экстракции и частичной очистке, а также о действии на подопытных животных. Эдгар Аллен и Эдвард А. Дойзи. JAMA, 250 (19), 2681–2683. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6355545. [PubMed] [Google Scholar]
Аранда А. и Паскаль А. (2001). Рецепторы ядерных гормонов и экспрессия генов. Physiol Rev, 81 (3), 1269–1304.[PubMed] [Google Scholar]
Аравиндакшан Дж., Грегори М., Маркольезе Д. Д., Фурнье М. и Сир Д. Г. (2004). Употребление загрязненной ксеноэстрогеном рыбы во время лактации изменяет репродуктивную функцию взрослых самцов. Toxicol Sci, 81 (1), 179–189. [PubMed] [Google Scholar]
Аравиндакшан Дж., Паке В., Грегори М., Дюфрен Дж., Фурнье М., Маркольезе Д. Д. и Сир Д. Г. (2004). Последствия воздействия ксеноэстрогенов на репродуктивную функцию самцов пятнистых синевиков (Notropis hudsonius). Toxicol Sci, 78 (1), 156–165.[PubMed] [Google Scholar]
Арнал Дж. Ф., Ленфант Ф., Метивье Р., Флурио Дж., Генрион Д., Адланмерини М.,… Катценелленбоген Дж. (2017). Альфа-действия мембранных и ядерных рецепторов эстрогена: от тканевой специфичности до медицинских последствий. Physiol Rev, 97 (3), 1045–1087. [PubMed] [Google Scholar]
Арукве А., Селиус Т., Вальтер Б.Т. и Гоксойр А. (2000). Влияние ксеноэстрогена на экспрессию белка zona radiata и вителлогенина у атлантического лосося (Salmo salar). Aquat Toxicol, 49 (3), 159–170.Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10856602. [PubMed] [Google Scholar]
Баджик В.Б., Тан С.Л., Чонг А., Тан С., Стрем А., Густафссон Дж. А.,… Лю Э. Т. (2003). Dragon ERE Finder, версия 2: инструмент для точного обнаружения и анализа элементов ответа на эстроген в геномах позвоночных. Nucleic Acids Res, 31 (13), 3605–3607. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12824376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Barakat R, Oakley O, Kim H, Jin J, & Ko CJ (2016).Внегонадные участки биосинтеза и функции эстрогенов. BMB Rep, 49 (9), 488–496. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27530684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Barton M, Filardo EJ, Lolait SJ, Thomas P, Maggiolini M, & Prossnitz ER (2018). Двадцать лет GPER рецептора эстрогена, связанного с G-белком: исторические и личные перспективы. Дж. Стероид Биохим Мол Биол, 176, 4–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Basu P, & Maier C (2018).Фитоэстрогены и рак груди: противораковая активность изофлавонов, лигнанов, куместанов, стильбенов и их аналогов и производных in vitro. Biomed Pharmacother, 107, 1648–1666. [PubMed] [Google Scholar]
Белфиоре С.Дж., Хокинс Д.Е., Уилтбанк М.С. и Нисвендер Г.Д. (1994). Регуляция синтеза и активности цитохрома P450scc в желтом теле овцы. Дж. Стероид Биохимия Мол Биол, 51 (5–6), 283–290. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7826890. [PubMed] [Google Scholar]
Беннес М.А. и Пикард Д. (2015).Мини-обзор: изменение баланса: лиганд-независимая активация стероидных рецепторов. Мол эндокринол, 29 (3), 349–363. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Björnström L, & Sjöberg M (2005). Механизмы передачи сигналов рецептора эстрогена: конвергенция геномного и негеномного действия на гены-мишени. Мол эндокринол, 19 (4), 833–842. [PubMed] [Google Scholar]
Blizzard TA, Gude C, Chan W., Birzin ET, Mojena M, Tudela C,… Hammond ML (2007). Мостиковые аналоги андростендиола как SERM, селективные к ER-бета.Bioorg Med Chem Lett, 17 (10), 2944–2948. [PubMed] [Google Scholar]
Blizzard TA, Gude C, Morgan JD, Chan W., Birzin ET, Mojena M,… Hammond ML (2007). Андростен-3,5-диены как СЭРМ, селективные к ER-бета. Bioorg Med Chem Lett, 17 (22), 6295–6298. [PubMed] [Google Scholar]
Blizzard TA, Gude C, Morgan JD, Chan W., Birzin ET, Mojena M,… Hammond ML (2006). Аналоги андростендиола как ER-бета-селективные SERM. Bioorg Med Chem Lett, 16 (4), 834–838. [PubMed] [Google Scholar]
Boonyaratanakornkit V (2011).Каркасные белки, опосредующие инициируемые мембраной экстраядерные действия рецептора эстрогена. Стероиды, 76 (9), 877–884. [PubMed] [Google Scholar]
Boonyaratanakornkit V, & Edwards DP (2007). Рецепторные механизмы, опосредующие негеномные действия половых стероидов. Семин Репрод Мед, 25 (3), 139–153. [PubMed] [Google Scholar]
Bourdeau V, Deschênes J, Métivier R, Nagai Y, Nguyen D, Bretschneider N,… Mader S (2004). Полногеномная идентификация высокоаффинных элементов ответа на эстроген у человека и мыши.Мол эндокринол, 18 (6), 1411–1427. [PubMed] [Google Scholar]
Бурге В., Жермен П. и Гронемейер Х. (2000). Домены, связывающие лиганд ядерного рецептора: трехмерные структуры, молекулярные взаимодействия и фармакологические последствия. Trends Pharmacol Sci, 21 (10), 381–388. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11050318. [PubMed] [Google Scholar]
Bulun SE, Zeitoun K, Sasano H, & Simpson ER (1999). Ароматаза у стареющих женщин. Семин Репрод Эндокринол, 17 (4), 349–358.[PubMed] [Google Scholar]
Бернс К.А., Корах К.С. (2012). Рецепторы эстрогенов и болезни человека: обновленная информация. Arch Toxicol, 86 (10), 1491–1504. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Carmeci C, Thompson DA, Ring HZ, Francke U, & Weigel RJ (1997). Идентификация гена (GPR30) с гомологией суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком, связанного с экспрессией рецептора эстрогена при раке молочной железы. Геномика, 45 (3), 607–617. [PubMed] [Google Scholar]
Carr BR, MacDonald PC, & Simpson ER (1982).Роль липопротеинов в регуляции секреции прогестерона желтым телом человека. Fertil Steril, 38 (3), 303–311. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7117556. [PubMed] [Google Scholar]
Carroll JS, & Brown M (2006). Ген-мишень рецептора эстрогена: развивающаяся концепция. Мол эндокринол, 20 (8), 1707–1714. [PubMed] [Google Scholar]
Cavalcanti FN, Lucas TF, Lazari MF и Porto CS (2015). Рецептор эстрогена ESR1 опосредует активацию ERK½, CREB и ELK1 в теле придатка яичка.Дж. Мол Эндокринол, 54 (3), 339–349. Получено из [PubMed] [Google Scholar]
Chambliss KL, & Shaul PW (2002). Быстрая активация эндотелиальной NO-синтазы эстрогеном: данные о комплексе быстрого действия стероидных рецепторов (SRFC) в кавеолах. Стероиды, 67 (6), 413–419. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11960616. [PubMed] [Google Scholar]
Чамблисс К.Л., Юханна И.С., Минео К., Лю П., Герман З., Шерман Т.С.,… Шауль П.В. (2000). Альфа-рецептор эстрогена и эндотелиальная синтаза оксида азота организованы в функциональный сигнальный модуль в кавеолах.Circ Res, 87 (11), E44–52. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/110^{. [PubMed] [Google Scholar]}
Cheng Z, Rios GR, King CD, Coffman BL, Green MD, Mojarrabi B,… Tephly TR (1998). Глюкуронирование катехол-эстрогенов экспрессируемыми UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT) человека 1A1, 1A3 и 2B7. Toxicol Sci, 45 (1), 52–57. [PubMed] [Google Scholar]
Ческис Б.Дж., Грегер Дж., Куч Н., МакНалли С., Макларни С., Лам Х.С.,… Фридман Л.П. (2008). MNAR играет важную роль в активации ERa сигнальных путей Src / MAPK и PI3K / Akt.Стероиды, 73 (9–10), 901–905. [PubMed] [Google Scholar]
Кристин М.С., Менар Л., Гендрон А.Д., Руби С., Сир Д., Маркольез Д.Д.,… Фурнье М. (2004). Влияние сельскохозяйственных пестицидов на иммунную систему Xenopus laevis и Rana pipiens. Aquat Toxicol, 67 (1), 33–43. [PubMed] [Google Scholar]
Коелинг Беннинк Ф., Холинка К.Ф., Виссер М. и Колинг Беннинк Х.Д. (2008). Уровни эстетрола у матери и плода во время беременности. Климактерическая, 11 Дополнение 1, 69–72. [PubMed] [Google Scholar]
de Leeuw R, Neefjes J, & Michalides R (2011).Роль фосфорилирования рецептора эстрогена в устойчивости к тамоксифену. Int J рака груди, 2011, 232435 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Dos Santos EG, Dieudonne MN, Pecquery R, Le Moal V, Giudicelli Y, & Lacasa D (2002). Быстрые негеномные эффекты E2 на p42 / p44 MAPK, белок-активатор-1 и белок, связывающий элемент ответа цАМФ в адипоцитах белых крыс. Эндокринология, 143 (3), 930–940. [PubMed] [Google Scholar]
Энмарк Э., Пелто-Хукко М., Грандиен К., Лагеркранц С., Лагеркранц Дж., Фрид Дж.,… Густафссон Дж. А. (1997).Структура бета-гена рецептора эстрогена человека, хромосомная локализация и характер экспрессии. J Clin Endocrinol Metab, 82 (12), 4258–4265. [PubMed] [Google Scholar]
Фарук А. (2015). Структурное и функциональное разнообразие лигандов рецепторов эстрогенов. Curr Top Med Chem, 15 (14), 1372–1384. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25866274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Feng Y, & Gregor P (1997). Клонирование нового члена семейства рецепторов, связанных с G-белком, родственного пептидным рецепторам.Biochem Biophys Res Commun, 231 (3), 651–654. [PubMed] [Google Scholar]
Филардо Э., Куинн Дж., Панг Й., Грэбер С., Шоу С., Донг Дж. И Томас П. (2007). Активация нового рецептора эстрогена G, связанного с белком рецептора 30 (GPR30) на плазматической мембране. Эндокринология, 148 (7), 3236–3245. [PubMed] [Google Scholar]
Филардо Э. Дж., Куинн Дж. А., Блэнд К. И., Фракелтон А. Р. (2000). Индуцированная эстрогеном активация Erk-1 и Erk-2 требует гомолога рецептора, связанного с G-белком, GPR30, и происходит посредством трансактивации рецептора эпидермального фактора роста посредством высвобождения HB-EGF.Мол эндокринол, 14 (10), 1649–1660. [PubMed] [Google Scholar]
Филардо Э. Дж. И Томас П. (2012). Мини-обзор: G-белок-связанный рецептор эстрогена-1, GPER-1: его механизм действия и роль в женском репродуктивном раке, физиологии почек и сосудов. Эндокринология, 153 (7), 2953–2962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Fox EM, Andrade J, & Shupnik MA (2009). Новые действия эстрогена, способствующие распространению: интеграция цитоплазматических и ядерных путей.Стероиды, 74 (7), 622–627. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Fujimoto N, Honda H и Kitamura S (2004). Влияние эстрогенных химических веществ окружающей среды на транскрипцию, опосредованную AP1, с альфа- и бета-рецепторами эстрогена Дж. Стероид Биохимия Мол Биол, 88 (1), 53–59. [PubMed] [Google Scholar]
Furth PA (2014). Передача сигналов STAT при различных подтипах рака груди. Эндокринол клеток Mol, 382 (1), 612–615. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Galien R, & Garcia T (1997).Рецептор эстрогена снижает экспрессию интерлейкина-6, предотвращая связывание белка на сайте NF-kappaB. Nucleic Acids Res, 25 (12), 2424–2429. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9171095. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гарбач В.Г., Цзян М. и Се В. (2017). Зависимая от пола роль эстрогенсульфотрансферазы и стероидсульфатазы в метаболическом гомеостазе. Adv Exp Med Biol, 1043, 455–469. [PubMed] [Google Scholar]
Гауб М.П., Беллард М., Шойер И., Шамбон П. и Сассон-Корси П. (1990).Активация гена овальбумина рецептором эстрогена включает комплекс fos-jun. Cell, 63 (6), 1267–1276. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2124518. [PubMed] [Google Scholar]
Дженнари Л., Мерлотти Д., Валледжи Ф., Мартини Дж. И Нути Р. (2007). Селективные модуляторы рецепторов эстрогена при постменопаузальном остеопорозе: текущее состояние развития. Лекарства от старения, 24 (5), 361–379. [PubMed] [Google Scholar]
Голден Р.Дж., Ноллер К.Л., Титус-Эрнстофф Л., Кауфман Р.Х., Миттендорф Р., Стиллман Р. и Риз Е.А. (1998).Модуляторы эндокринной системы окружающей среды и здоровье человека: оценка биологических данных. Crit Rev Toxicol, 28 (2), 109–227. [PubMed] [Google Scholar]
Gosden JR, Middleton PG, & Rout D (1986). Локализация гена рецептора эстрогена человека на хромосоме 6q24 —- q27 путем гибридизации in situ. Cytogenet Cell Genet, 43 (3–4), 218–220. [PubMed] [Google Scholar]
Грин С., Уолтер П., Кумар В., Краст А., Борнерт Дж. М., Аргос П. и Шамбон П. (1986). КДНК рецептора эстрогена человека: последовательность, экспрессия и гомология с v-erb-A.Природа, 320 (6058), 134–139. [PubMed] [Google Scholar]
Грин Г.Л., Джилна П., Уотерфилд М., Бейкер А., Хорт Y и Шайн Дж. (1986). Последовательность и экспрессия комплементарной ДНК рецептора эстрогена человека. Наука, 231 (4742), 1150–1154. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3753802. [PubMed] [Google Scholar]
Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, & Huber JC (2002). Производство и действие эстрогенов. N Engl J Med, 346 (5), 340–352. Получено из [PubMed] [Google Scholar]
Gu Q, & Moss RL (1996).17 бета-эстрадиол усиливает токи, индуцированные каинатом, посредством активации каскада цАМФ. J. Neurosci, 16 (11), 3620–3629. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8642406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гу И, Чен Т., Лопес Э, Ву В., Ван Х, Цао Дж. И Тэн Л. (2014). Терапевтическая мишень рецептора эстрогена-альфа36 в эстроген-зависимых опухолях. J Transl Med, 12, 16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Göttlicher M, Heck S, & Herrlich P (1998).Транскрипционный перекрестный разговор, второй способ действия рецепторов стероидных гормонов. J Mol Med (Berl), 76 (7), 480–489. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9660166. [PubMed] [Google Scholar]
Холл Дж. М., Макдоннелл Д. П. и Корах К. С. (2002). Аллостерическая регуляция структуры, функции рецептора эстрогена и рекрутирования коактиватора различными элементами ответа на эстроген. Мол эндокринол, 16 (3), 469–486. [PubMed] [Google Scholar]
Hamilton KJ, Hewitt SC, Arao Y, & Korach KS (2017).Биология гормона эстрогена. Курр Топ Дев Биол, 125, 109–146. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Han SJ, Lonard DM, & O’Malley BW (2009). Мультимодуляция коактиваторов ядерных рецепторов посредством посттрансляционных модификаций. Trends Endocrinol Metab, 20 (1), 8–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Heery DM, Kalkhoven E, Hoare S, & Parker MG (1997). Сигнатурный мотив в коактиваторах транскрипции опосредует связывание с ядерными рецепторами. Природа, 387 (6634), 733–736.[PubMed] [Google Scholar]
Holinka CF, Diczfalusy E, & Coelingh Bennink HJ (2008). Эстетрол: уникальный стероид при беременности человека. Дж. Стероид Биохимия Мол Биол, 110 (1-2), 138–143. [PubMed] [Google Scholar]
Ху Р., Хилакиви-Кларк Л. и Кларк Р. (2015). Молекулярные механизмы тамоксифен-ассоциированного рака эндометрия (Обзор). Oncol Lett, 9 (4), 1495–1501. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hu X, & Lazar MA (1999). Мотив CoRNR контролирует рекрутирование корепрессоров рецепторами ядерных гормонов.Природа, 402 (6757), 93–96. [PubMed] [Google Scholar]
Йорга А., Каннингем К.М., Моазени С., Руффенах Г., Умар С. и Эгбали М. (2017). Защитная роль эстрогенов и рецепторов эстрогенов при сердечно-сосудистых заболеваниях и неоднозначное использование терапии эстрогенами. Биол Половая Разница, 8 (1), 33 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
ITTRICH G, & NEUMANN H (1963). [УЧАСТИЕ ПЛОДА В ЭСТРОГЕННОМ ОБМЕНЕ МАТЕРИ]. Ческ Гинекол, 28, 454–456. Получено с https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14091393. [PubMed] [Google Scholar]
Дженсен Э.В., Десомбре Э.Р., Кавасима Т., Сузуки Т., Кайсер К. и Джунгблут П.В. (1967). Эстроген-связывающие вещества тканей-мишеней. Наука, 158 (3800), 529–530. [PubMed] [Google Scholar]
Дженсен Э.В., Сузуки Т., Кавашима Т., Штумпф В.Е., Джунгблут П.В. и ДеСомбре Э.Р. (1968). Двухступенчатый механизм взаимодействия эстрадиола с маткой крысы. Proc Natl Acad Sci U S A, 59 (2), 632–638. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5238991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kalaitzidis D, & Gilmore TD (2005). Перекрестная связь факторов транскрипции: рецептор эстрогена и NF-kappaB. Trends Endocrinol Metab, 16 (2), 46–52. [PubMed] [Google Scholar]
Като С., Эндох Х, Масухиро Ю., Китамото Т., Учияма С., Сасаки Х,… Чамбон П. (1995). Активация рецептора эстрогена путем фосфорилирования митоген-активируемой протеинкиназой. Наука, 270 (5241), 1491–1494. Получено с https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7491495. [PubMed] [Google Scholar]
Хан Д. и Ансар Ахмед С. (2015). Иммунная система является естественной мишенью для действия эстрогена: противодействие действию эстрогена при двух прототипических аутоиммунных заболеваниях. Фронт Иммунол, 6, 635 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Klinge CM (2001). Взаимодействие рецептора эстрогена с элементами ответа эстрогена. Nucleic Acids Res, 29 (14), 2905–2919. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11452016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Koos RD (2011).Мини-обзор: Возвращение физиологии к механизму действия эстрогенов. Эндокринология, 152 (12), 4481–4488. [PubMed] [Google Scholar]
Кустени С., Хан Л., Чен Дж. Р., Алмейда М., Плоткин Л. И., Беллидо Т. и Манолагас С. К. (2003). Киназная регуляция общих факторов транскрипции объясняет защитное действие половых стероидов на кости. Дж. Клин Инвест, 111 (11), 1651–1664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, & Gustafsson JA (1996).Клонирование нового рецептора, экспрессируемого в простате и яичнике крыс. Proc Natl Acad Sci U S. A., 93 (12), 5925–5930. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8650195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, Corton JC, Safe SH, van der Saag PT,… Gustafsson JA (1998). Взаимодействие эстрогенных химических веществ и фитоэстрогенов с бета-рецептором эстрогена. Эндокринология, 139 (10), 4252–4263. [PubMed] [Google Scholar]
Кумар Р., Захаров М.Н., Хан С.Х., Мики Р., Джанг Х., Торальдо Г.,… Ясуджа Р. (2011).Динамическая структура рецептора эстрогена. J Аминокислоты, 2011, 812540 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kvingedal AM, & Smeland EB (1997). Новый предполагаемый рецептор, связанный с G-белком, экспрессирующийся в легких, сердце и лимфоидной ткани. FEBS Lett, 407 (1), 59–62. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9141481. [PubMed] [Google Scholar]
Лабри Ф, Беланжер А., Луу-Ви, Лабри С., Симард Дж., Кьюзан Л.,… Кандас Б. (1998). ДГЭА и внутрикринное образование андрогенов и эстрогенов в периферических тканях-мишенях: его роль в процессе старения.Стероиды, 63 (5–6), 322–328. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9618795. [PubMed] [Google Scholar]
Лакхани Н.Дж., Вениц Дж., Фигг В.Д. и Спарребум А. (2003). Фармакогенетика метаболизма и транспорта эстрогенов в отношении рака. Curr Drug Metab, 4 (6), 505–513. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14683478. [PubMed] [Google Scholar]
Лалиотис А., Врекоусси Т., Кафуси М., Санидас Э., Аскоксилакис Дж., Мелиссас Дж.,… Статопулос Э.Н. (2013). Иммуногистохимическое исследование экспрессии pElk-1 при раке груди человека: связь с биологическим профилем рака груди и клинико-патологическими особенностями.Грудь, 22 (1), 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
Le Dily F, & Beato M (2018). Передача сигналов стероидными гормонами в трехмерном ядерном пространстве. Int J Mol Sci, 19 (2). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Li C, Briggs MR, Ahlborn TE, Kraemer FB, & Liu J (2001). Необходимость взаимодействия Sp1 и альфа-рецептора эстрогена для опосредованной 17-бета-эстрадиолом транскрипционной активации экспрессии гена рецептора липопротеинов низкой плотности. Эндокринология, 142 (4), 1546–1553. [PubMed] [Google Scholar]
Ли Л., Хейнс М. П., Бендер Дж. Р. (2003).Локализация плазматической мембраны и функция альфа-варианта рецептора эстрогена (ER46) в эндотелиальных клетках человека. Proc Natl Acad Sci U S. A, 100 (8), 4807–4812. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Li L, Hisamoto K, Kim KH, Haynes MP, Bauer PM, Sanjay A,… Bender JR (2007). Вариант молекулярной взаимозависимости рецептора эстрогена-c-Src и структурные требования c-Src для активации эндотелиальной NO-синтазы. Proc Natl Acad Sci U S. A, 104 (42), 16468–16473. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Li Y, Wang JP, Santen RJ, Kim TH, Park H, Fan P, & Yue W (2010).Стимуляция миграции клеток эстрогеном включает взаимодействия множественных сигнальных путей. Эндокринология, 151 (11), 5146–5156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Liang J, & Shang Y (2013). Эстроген и рак. Анну Рев Физиол, 75, 225–240. [PubMed] [Google Scholar]
Лю М.М., Альбанезе К., Андерсон К.М., Хилти К., Уэбб П., Ут Р.М.,… Кушнер П.Дж. (2002). Противоположное действие рецепторов эстрогена альфа и бета на экспрессию гена циклина D1. J. Biol Chem., 277 (27), 24353–24360.[PubMed] [Google Scholar]
Lonard DM, & O’Malley BW (2006). Расширяющийся космос коактиваторов ядерных рецепторов. Ячейка, 125 (3), 411–414. [PubMed] [Google Scholar]
Lonard DM, & O’malley BW (2007). Корегуляторы ядерных рецепторов: судьи, присяжные и исполнители клеточной регуляции. Mol Cell, 27 (5), 691–700. [PubMed] [Google Scholar]
Ловен М.А., Вуд Дж. Р. и Нардулли А. М. (2001). Взаимодействие рецепторов эстрогена альфа и бета с элементами ответа эстрогена.Эндокринол клеток Mol, 181 (1-2), 151-163. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11476949. [PubMed] [Google Scholar]
Lösel R, & Wehling M (2003). Негеномное действие стероидных гормонов. Nat Rev Mol Cell Biol, 4 (1), 46–56. [PubMed] [Google Scholar]
Maggi A (2011). Связанная и не связанная активация рецепторов эстрогена и заместительная гормональная терапия. Biochim Biophys Acta, 1812 (8), 1054–1060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Manas ES, Xu ZB, Unwalla RJ, & Somers WS (2004).Понимание избирательности генистеина для человеческого рецептора эстрогена-бета с помощью рентгеновской кристаллографии и вычислительных методов. Структура, 12 (12), 2197–2207. [PubMed] [Google Scholar]
Манавати Б., Самантапуди В.С. и Гаджулапалли В.Н. (2014). Корегуляторы эстрогеновых рецепторов и первооткрыватели: организаторы судьбы и развития клеток молочной железы. Front Cell Dev Biol, 2, 34 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Марино М., Акконча Ф., Брешиани Ф., Вайс А. и Тренталанс А. (2002).Определенные пути негеномной передачи сигнала, контролируемые 17-бета-эстрадиолом, регулируют синтез ДНК и транскрипцию гена циклина D (1) в клетках HepG2. Mol Biol Cell, 13 (10), 3720–3729. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Marino M, Acconcia F, & Trentalance A (2003). Двухфазное фосфорилирование AKT, индуцированное эстрадиолом, модулируется PTEN через киназу MAP в клетках HepG2. Mol Biol Cell, 14 (6), 2583–2591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Марино М., Галлуццо П. и Асценци П. (2006).Эстроген передает несколько путей, влияющих на транскрипцию генов. Curr Genomics, 7 (8), 497–508. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18369406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Марино М., Паллоттини В. и Тренталанс А. (1998). Эстрогены вызывают быструю активацию пути передачи сигнала IP3-PKC-альфа в клетках HEPG2. Biochem Biophys Res Commun, 245 (1), 254–258. [PubMed] [Google Scholar]
Мартинкович С., Шах Д., Плани С.Л. и Арнотт Дж. А. (2014).Селективные модуляторы рецепторов эстрогена: тканевая специфичность и клиническое применение. Clin Interv Aging, 9, 1437–1452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Matthews J, & Gustafsson JA (2003). Передача сигналов эстрогена: тонкий баланс между ER альфа и ER бета. Мол. Интерв., 3 (5), 281–292. [PubMed] [Google Scholar]
Максимов П.Ю., Ли Т.М. и Джордан В.К. (2013). Открытие и разработка селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM) для клинической практики. Curr Clin Pharmacol, 8 (2), 135–155.Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23062036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Mersereau JE, Levy N, Staub RE, Baggett S, Zogovic T, Zogric T,… Leitman DC (2008). Ликвиритигенин — это высокоселективный бета-агонист рецептора эстрогена растительного происхождения. Эндокринол клеток Mol, 283 (1-2), 49-57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Migliaccio A, Di Domenico M, Castoria G, de Falco A, Bontempo P, Nola E, & Auricchio F (1996). Активация пути тирозинкиназа / p21ras / MAP-киназа комплексом эстрадиол-рецептор в клетках MCF-7.EMBO J, 15 (6), 1292–1300. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8635462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Miller WL (2017). Стероидогенез: вопросы без ответов. Тенденции метаболизма эндокринола, 28 (11), 771–793. [PubMed] [Google Scholar]
Miller WL, & Strauss JF (1999). Молекулярная патология и механизм действия стероидогенного острого регуляторного белка StAR. Дж. Стероид Биохим. Мол Биол, 69 (1–6), 131–141. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed / 10418987. [PubMed] [Google Scholar]
Мишра С.К., Баласентил С., Нгуен Д. и Вадламуди Р.К. (2004). Клонирование и функциональная характеристика промотора PELP1 / MNAR. Джин, 330, 115–122. [PubMed] [Google Scholar]
Молина Л., Фигероа С.Д., Бхула К.Д. и Эренфельд П. (2017). GPER-1 / GPR30 — новый рецептор эстрогена, расположенный на клеточной мембране: терапевтическое соединение с раком груди. Мнение экспертов Ther Targets, 21 (8), 755–766. [PubMed] [Google Scholar]
Nelson LR, & Bulun SE (2001).Производство и действие эстрогенов. J Am Acad Dermatol, 45 (3 Suppl), S116–124. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11511861. [PubMed] [Google Scholar]
Nilsson S, Kuiper G, & Gustafsson JA (1998). ERbeta: новый рецептор эстрогена предлагает потенциал для разработки новых лекарств. Trends Endocrinol Metab, 9 (10), 387–395. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18406312. [PubMed] [Google Scholar]
Nilsson S, Mäkelä S, Treuter E, Tujague M, Thomsen J, Andersson G,… Gustafsson JA (2001).Механизмы действия эстрогенов. Physiol Rev, 81 (4), 1535–1565. [PubMed] [Google Scholar]
О’Дауд Б.Ф., Нгуен Т., Марчезе А., Ченг Р., Линч К.Р., Хенг Х.Х.,… Джордж С.Р. (1998). Открытие трех новых генов рецепторов, связанных с G-белками. Геномика, 47 (2), 310–313. [PubMed] [Google Scholar]
О’Лоне Р., Фрит М.К., Карлссон Е.К. и Хансен Ю. (2004). Геномные мишени ядерных рецепторов эстрогенов. Мол эндокринол, 18 (8), 1859–1875. [PubMed] [Google Scholar]
O’Malley BW (2005).Пожизненный поиск молекулярных путей действия стероидных гормонов. Мол эндокринол, 19 (6), 1402–1411. [PubMed] [Google Scholar]
O’Malley BW, & McKenna NJ (2008). Коактиваторы и корепрессоры: что в названии? Мол эндокринол, 22 (10), 2213–2214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Owman C, Blay P, Nilsson C, & Lolait SJ (1996). Клонирование человеческой кДНК, кодирующей новый рецептор гептаспирали, экспрессируемый в лимфоме Беркитта и широко распространенный в головном мозге и периферических тканях.Biochem Biophys Res Commun, 228 (2), 285–292. [PubMed] [Google Scholar]
Озес О. Н., Майо Л. Д., Гастин Дж. А., Пфеффер С. Р., Пфеффер Л. М. и Доннер Д. Б. (1999). Активация NF-kappaB фактором некроза опухоли требует серин-треонинкиназы Akt. Природа, 401 (6748), 82–85. [PubMed] [Google Scholar]
Оньяте С.А., Цай С.Ю., Цай М.Дж. и О’Мэлли Б.В. (1995). Последовательность и характеристика коактиватора суперсемейства рецепторов стероидных гормонов. Наука, 270 (5240), 1354–1357. Получено с https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7481822. [PubMed] [Google Scholar]
Paech K, Webb P, Kuiper GG, Nilsson S, Gustafsson J, Kushner PJ, & Scanlan TS (1997). Дифференциальная активация лигандом рецепторов эстрогена ERalpha и ERbeta на сайтах AP1. Наука, 277 (5331), 1508–1510. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9278514. [PubMed] [Google Scholar]
Папапетропулос A (2007). Полученный из женьшеня агонист бета-рецептора эстрогена (ERbeta), гинсенозид Rb1, ослабляет морфогенез капилляров.Br J Pharmacol, 152 (2), 172–174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Picotto G, Massheimer V, & Boland R (1996). Острая стимуляция притока кальция в клетки кишечника, индуцированного 17-бета-эстрадиолом, через систему передачи цАМФ. Эндокринол клеток Mol, 119 (2), 129–134. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8807632. [PubMed] [Google Scholar]
Piu F, Aronheim A, Katz S, & Karin M (2001). Репрессорный белок AP-1 JDP-2: ингибирование УФ-опосредованного апоптоза посредством подавления р53.Mol Cell Biol., 21 (9), 3012–3024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Prossnitz ER, & Barton M (2011). Связанный с G-белком рецептор эстрогена GPER в здоровье и болезни. Nat Rev Endocrinol, 7 (12), 715–726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Prossnitz ER, & Barton M (2014). Биология эстрогенов: новое понимание функции GPER и клинических возможностей. Эндокринол клеток Mol, 389 (1-2), 71-83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Purohit A, & Reed MJ (2002).Регуляция синтеза эстрогенов у женщин в постменопаузе. Стероиды, 67 (12), 979–983. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12398994. [PubMed] [Google Scholar]
Пурохит А., Тьютил Х. Дж., Дэй Дж. М., Чандер С. К., Лоуренс Х. Р., Аллан Г. М.,… Рид М. Дж. (2006). Регулирование и ингибирование 17бета-гидроксистероид дегидрогеназы при раке груди. Эндокринол клеток Mol, 248 (1-2), 199-203. [PubMed] [Google Scholar]
Razandi M, Pedram A, Merchenthaler I, Greene GL, & Levin ER (2004).Рецепторы эстрогена плазматической мембраны существуют и функционируют как димеры. Мол эндокринол, 18 (12), 2854–2865. [PubMed] [Google Scholar]
Revankar CM, Cimino DF, Sklar LA, Arterburn JB, & Prossnitz ER (2005). Трансмембранный внутриклеточный рецептор эстрогена обеспечивает быструю передачу сигналов клетками. Наука, 307 (5715), 1625–1630. [PubMed] [Google Scholar]
Романо С.Н., и Горелик Д.А. (2018). Перекрестные помехи между ядерными и связанными с G-белком рецепторами эстрогена. Gen Comp Endocrinol, 261, 190–197.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ромашкова Ю.А., Макаров С.С. (1999). NF-kappaB является мишенью AKT в антиапоптотической передаче сигналов PDGF. Природа, 401 (6748), 86–90. [PubMed] [Google Scholar]
Ротштейн А. Синтез, регуляция и функция половых гормонов. Получено с http://www.pathophys.org/sexhormones/
RYAN KJ (1959). Биологическая ароматизация стероидов. Журнал биологии химии, 234 (2), 268–272. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13630892.[PubMed] [Google Scholar]
Samavat H, & Kurzer MS (2015). Метаболизм эстрогенов и рак груди. Cancer Lett, 356 (2 Pt A), 231–243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Sausville E, Carney D, & Battey J (1985). Ген вазопрессина человека связан с геном окситоцина и избирательно экспрессируется в культивируемой линии клеток рака легких. J. Biol Chem., 260 (18), 10236–10241. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29
. [PubMed] [Google Scholar]
Scheidereit C, Krauter P, von der Ahe D, Janich S, Rabenau O, Cato AC,… Beato M (1986).Механизм регуляции генов стероидными гормонами. J. Стероидная биохимия, 24 (1), 19–24. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3009974. [PubMed] [Google Scholar]
Шульстер М., Берни А.М., и Рамасами Р. (2016). Роль эстрадиола в мужской репродуктивной функции. Азиатский Дж. Андрол, 18 (3), 435–440. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Schwabe JW, & Teichmann SA (2004). Ядерные рецепторы: эволюция разнообразия. НАУ НТКЭ, 2004 (217), пэ4 [PubMed] [Google Scholar]
Shang Y, & Brown M (2002).Молекулярные детерминанты тканевой специфичности SERM. Science, 295 (5564), 2465–2468. [PubMed] [Google Scholar]
Sharma G, & Prossnitz ER (2016). Нокаутные мыши GPER / GPR30: влияние GPER на метаболизм. Методы Мол биол, 1366, 489–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Shaul PW, & Anderson RG (1998). Роль кавеол плазмалеммы в передаче сигнала. Am J Physiol, 275 (5 Pt 1), L843–851. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9815100.[PubMed] [Google Scholar]
Шиау А.К., Барстад Д., Лориа П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А. и Грин Г.Л. (1998). Структурная основа распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном. Cell, 95 (7), 927–937. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9875847. [PubMed] [Google Scholar]
Сильва Э., Кабил А. и Кортенкамп А. (2010). Перекрестный разговор между негеномными и геномными сигнальными путями — различные профили воздействия эстрогенов окружающей среды.Toxicol Appl Pharmacol, 245 (2), 160–170. [PubMed] [Google Scholar]
Simpson ER (2003). Источники эстрогена и их значение. Дж. Стероид Биохим Мол Биол, 86 (3–5), 225–230. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14623515. [PubMed] [Google Scholar]
Симпсон Э. Р., Клайн С., Рубин Г., Бун В. К., Робертсон К., Бритт К.,… Джонс М. (2002). Ароматаза — краткий обзор. Annu Rev Physiol, 64, 93–127. [PubMed] [Google Scholar]
Симпсон Э.Р., Миссо М., Хьюитт К.Н., Хилл Р.А., Бун В.С., Джонс М.Э.,… Clyne CD (2005).Эстроген — хорошее, плохое и неожиданное. Endocr Rev, 26 (3), 322–330. [PubMed] [Google Scholar]
Smith CL, & O’Malley BW (2004). Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов. Endocr Rev, 25 (1), 45–71. [PubMed] [Google Scholar]
Сонг RX, Чен Й, Чжан З, Бао И, Юэ В., Ван Дж. П.,… Сантэн Р. Дж. (2010). Использование эстрогена IGF-1-R и EGF-R для передачи сигналов в клетках рака молочной железы. Дж. Стероид Биохимия Мол Биол, 118 (4–5), 219–230.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Song RX, Zhang Z, Chen Y, Bao Y, & Santen RJ (2007). Передача сигналов эстрогена через линейный путь с участием рецептора инсулиноподобного фактора роста I, матриксных металлопротеиназ и рецептора эпидермального фактора роста для активации митоген-активируемой протеинкиназы в клетках рака молочной железы MCF-7. Эндокринология, 148 (8), 4091–4101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Song RX, Zhang Z, & Santen RJ (2005). Быстрое действие эстрогенов за счет образования белковых комплексов с участием ERalpha и Src.Тенденции метаболизма эндокринола, 16 (8), 347–353. [PubMed] [Google Scholar]
Stoica A, Katzenellenbogen BS, & Martin MB (2000). Активация рецептора эстрогена-альфа тяжелым металлом кадмием. Мол эндокринол, 14 (4), 545–553. [PubMed] [Google Scholar]
Stoica A, Pentecost E, & Martin MB (2000a). Влияние арсенита на экспрессию и активность рецептора эстрогена-альфа в клетках рака молочной железы MCF-7. Эндокринология, 141 (10), 3595–3602. [PubMed] [Google Scholar]
Stoica A, Pentecost E, & Martin MB (2000b).Влияние селенита на экспрессию и активность рецептора эстрогена-альфа в клетках рака молочной железы MCF-7. J Cell Biochem, 79 (2), 282–292. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10967555. [PubMed] [Google Scholar]
Sun G, Porter W, & Safe S (1998). Экспрессия гена альфа-1 рецептора ретиноевой кислоты, индуцированная эстрогеном: роль комплекса рецептор эстрогена-Sp1. Мол эндокринол, 12 (6), 882–890. [PubMed] [Google Scholar]
Такада Ю., Като С., Кондо С., Коренага Р. и Андо Дж. (1997).Клонирование кДНК, кодирующих рецептор, связанный с G-белком, экспрессируемый в эндотелиальных клетках человека, подвергшихся воздействию сдвигового напряжения жидкости. Biochem Biophys Res Commun., 240 (3), 737–741. [PubMed] [Google Scholar]
Thomas P, Pang Y, Filardo EJ, & Dong J (2005). Идентичность мембранного рецептора эстрогена, связанного с G-белком, в клетках рака молочной железы человека. Эндокринология, 146 (2), 624–632. [PubMed] [Google Scholar]
Tora L, White J, Brou C., Tasset D, Webster N, Scheer E, & Chambon P (1989).Рецептор эстрогена человека выполняет две независимые некислотные функции активации транскрипции. Cell, 59 (3), 477–487. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2805068. [PubMed] [Google Scholar]
Truss M, & Beato M (1993). Рецепторы стероидных гормонов: взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой и факторами транскрипции. Endocr Rev, 14 (4), 459–479. [PubMed] [Google Scholar]
Tsuchiya Y, Nakajima M, & Yokoi T. (2005). Цитохром P450-опосредованный метаболизм эстрогенов и его регуляция у человека.Cancer Lett, 227 (2), 115–124. [PubMed] [Google Scholar]
Turner JV, Agatonovic-Kustrin S, & Glass BD (2007). Молекулярные аспекты избирательного связывания фитоэстрогенов на рецепторах эстрогенов. J Pharm Sci, 96 (8), 1879–1885. [PubMed] [Google Scholar]
Вайда А. М., Барбер Л. Б., Грей Д. Л., Лопес Е. М., Вудлинг Д. Д. и Норрис Д. О. (2008). Нарушение репродуктивной функции у рыб ниже по течению от эстрогенных сточных вод. Environ Sci Technol, 42 (9), 3407–3414. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18522126. [PubMed] [Google Scholar]
Voogt JL (1978). Контроль высвобождения гормонов во время кормления грудью. Clin Obstet Gynaecol, 5 (2), 435–455. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/361330. [PubMed] [Google Scholar]
Вртачник П., Останек Б., Менсей-Бедрач С. и Марк Дж. (2014). Многоликая передача сигналов эстрогена. Biochem Med (Загреб), 24 (3), 329–342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Watson CS, Jeng YJ, & Kochukov MY (2008).Негеномные действия эстрадиола по сравнению с эстроном и эстриолом в передаче сигналов и пролиферации опухолевых клеток гипофиза. FASEB J, 22 (9), 3328–3336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Уоттерс Дж., Кэмпбелл Дж., Каннингем М., Кребс Э. и Дорса Д. (1997). Быстрые мембранные эффекты стероидов в клетках нейробластомы: влияние эстрогена на сигнальный каскад митоген-активируемой протеинкиназы и транскрипцию немедленного раннего гена c-fos. Эндокринология, 138 (9), 4030–4033. [PubMed] [Google Scholar]
Williams DE, Lech JJ, & Buhler DR (1998).Ксенобиотики и ксеноэстрогены у рыб: модуляция цитохрома P450 и канцерогенез. Mutat Res, 399 (2), 179–192. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9672659. [PubMed] [Google Scholar]
WILSON R, ERIKSSON G, & DICZFALUSY E (1964). МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРИОЛА У БЕРЕМЕННЫХ. Acta Endocrinol (Copenh), 46, 525–543. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14202469. [PubMed] [Google Scholar]
Варнмарк А., Тройтер Э., Густафссон Дж. А., Хаббард Р. Э., Бжозовски А. М., и Пайк А. С. (2002).Взаимодействие пептидов ядерного рецепторного бокса промежуточного транскрипционного фактора 2 с сайтом связывания коактиватора альфа-рецептора эстрогена. J. Biol Chem., 277 (24), 21862–21868. [PubMed] [Google Scholar]
Yaşar P, Ayaz G, User SD, Güpür G, & Muyan M (2017). Молекулярный механизм передачи сигналов эстроген-эстрогенового рецептора. Репрод Мед Биол, 16 (1), 4–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Yi P, Driscoll MD, Huang J, Bhagat S, Hilf R, Bambara RA, & Muyan M (2002).Эффекты структурных изменений, вызванных эстроген-зависимыми элементами и лигандами, на рекрутирование кофакторов и транскрипционные ответы ER альфа и ER бета. Мол эндокринол, 16 (4), 674–693. [PubMed] [Google Scholar]

Уведомление: Биологические продукты: Определение периода рассмотрения нормативных требований в отношении продления патента — Инъекция протаминсульфата и т. Д. | Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

28982

Федеральный регистр

/ Том. 72, No. 99 / Среда, 23 мая 2007 г. / Уведомления

Закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (21 U.S.C. 355 (j) (7)), согласно которому FDA должно публиковать список всех одобренных препаратов. FDA публикует этот список как часть

‘‘

Утвержденные лекарственные препараты с оценкой терапевтической эквивалентности,

’’

который широко известен как

‘‘

Оранжевая книга.

’’

Согласно правилам FDA, лекарства удаляются из списка, если агентство отменяет или приостанавливает одобрение лекарства

’

s NDA или ANDA по причинам безопасности или эффективности, или если FDA установит, что перечисленное лекарство было снято с продажи по причинам безопасности или эффективности (

314.162) (21 CFR 314.162)). Менее

314.161 (a) (1) (21 CFR 314.161 (a) (1)), агентство должно определить, было ли перечисленное лекарство снято с продажи по причинам безопасности или эффективности, прежде чем ANDA, который относится к этому перечисленному препарату, может быть одобрен. FDA может не одобрить ANDA, который не относится к перечисленным лекарствам. Таблетки ESTROSTEP 21 (этинилэстрадиол и норэтиндрона ацетат), 0,02 мг / 1 мг, 0,03 мг / 1 мг и 0,035 мг / 1 мг, являются предметом утвержденного NDA 20

—

130 принадлежит Warner Chilcott.Таблетки ESTROSTEP 21, 0,02 мг / 1 мг, 0,03 мг / 1 мг и 0,035 мг / 1 мг, были одобрены 9 октября 1996 г. в качестве оральных контрацептивов, показанных для предотвращения беременности у женщин, которые решили использовать эти продукты в качестве метод контрацепции. FDA также одобрило ESTROSTEP FE в соответствии с NDA 20

—

130 от 9 октября 1996 г. по тому же показанию. 1 июля 2001 г. FDA одобрило ESTROSTEP 21 и ESTROSTEP FE для лечения вульгарных угрей средней степени тяжести в соответствии с NDA 21

—

276.И ESTROSTEP 21, и ESTROSTEP FE обеспечивают постепенно увеличивающуюся дозу эстрогена с постоянной дозой прогестина. Оба препарата обеспечивают одинаковый режим приема оральных противозачаточных таблеток в течение первых 21 дня из 28

человека.

—

дневной цикл. ESTROSTEP FE предлагает еще семь таблеток фумарата железа. Таблетки фумарата железа, которые являются негормональными и не служат терапевтическим целям, добавляются для облегчения соблюдения пациентом режима приема 28-дневного режима, при котором пациент принимает таблетки каждый день.За исключением нетерапевтических таблеток фумарата железа, ESTROSTEP 21 и ESTROSTEP FE имеют одинаковый терапевтический режим. ESTROSTEP 21 внесен в Orange Book как продукт, выпуск которого прекращен. ESTROSTEP FE, в настоящее время именуемый ESTROSTEP, остается в списке продаваемых в настоящее время лекарственных препаратов. Barr Laboratories, Inc. подала гражданское ходатайство от 4 сентября 2002 г. (дело № 2002P

—

0399 / CP1), согласно 21 CFR 10.30 и

314.161, с просьбой, чтобы FDA определило, были ли сняты с продажи таблетки ESTROSTEP 21 по соображениям безопасности или эффективности.В письме от 1 декабря 2004 г. Уорнер Чилкотт подтвердил агентству, что фирма никогда не продавала ESTROSTEP 21 на коммерческой основе в Соединенных Штатах. В предыдущих случаях (см.

Федеральный регистр

от 30 декабря 2002 г. (67 FR 79640 на 79641) (в отношении запроса на повторное включение автоинжектора диазепама)) FDA пришло к выводу, что для целей

§§

314.161 и 314.162, никогда не продвигать утвержденный лекарственный препарат на рынок равносильно изъятию препарата из продажи.Агентство установило, что таблетки ESTROSTEP 21, 0,02 мг / 1 мг, 0,03 мг / 1 мг и 0,035 мг / 1 мг, не были изъяты из продажи по причинам безопасности или эффективности. В подтверждение этого вывода мы отмечаем, что Warner Chilcott продолжает продавать ESTROSTEP FE, который содержит тот же терапевтический режим дозирования, что и ESTROSTEP 21. Заявитель не привел никаких данных или другой информации, свидетельствующих о том, что ESTROSTEP 21 был снят с продажи по соображениям безопасности или проблемы эффективности. FDA провело независимую оценку соответствующей литературы и данных для сообщений о возможных постмаркетинговых побочных эффектах, связанных с этим комбинированным лекарственным средством, и не нашло информации, которая указывала бы на то, что этот продукт был снят с продажи по причинам безопасности или эффективности.После рассмотрения ходатайства гражданина и проверки документации агентства FDA определяет, что по причинам, изложенным в этом документе, таблетки ESTROSTEP 21, 0,02 мг / 1 мг, 0,03 мг / 1 мг и 0,035 мг / 1 мг, не были сняты с продажи для соображения безопасности или эффективности. Соответственно, агентство продолжит включать ESTROSTEP 21 в список

‘‘

Список лекарств, снятых с производства

’’

раздел оранжевой книги. Модель

‘‘

Список лекарств, снятых с производства

’’

определяет, среди прочего, лекарственные препараты, которые были сняты с продажи по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью.ANDAs, которые относятся к ESTROSTEP 21, могут быть утверждены агентством при условии, что они соответствуют всем соответствующим законодательным и нормативным требованиям для утверждения ANDA. Если FDA решит, что маркировка этих лекарственных препаратов должна быть пересмотрена для соответствия действующим стандартам, агентство посоветует заявителям ANDA предоставить такую маркировку.

Дата: 15 мая 2007 г.

Джеффри Шурен,

Помощник комиссара по политике.

[FR Док. E7

—

9949 Подано 5

—

07; 8:45]

КОД СЧЕТА 4160

—

ОТДЕЛЕНИЕ ЗДОРОВЬЯ И ЛЮДСКИХ УСЛУГ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

[Документ №2007N

—

0191]

Определение того, что инъекция протамина сульфата и 26 других лекарственных препаратов не были сняты с продажи по причинам безопасности или эффективности

АГЕНТСТВО

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, HHS.

АКЦИЯ

Уведомление.

РЕЗЮМЕ

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) определило, что 27 лекарственных препаратов, перечисленных в этом документе, не были сняты с продажи по причинам безопасности или эффективности.Это решение означает, что FDA не будет начинать процедуры по отзыву сокращенных заявок на новые лекарственные препараты (ANDA) для лекарственных продуктов, и это позволит FDA продолжать утверждать ANDA для продуктов.

ДЛЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ ОБРАЩАЙТЕСЬ

Мэри Кэтчингс, Центр оценки и исследований лекарственных средств (HFD

)

—

7), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20855, 301

—

594

—

2041 год.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

В 1984 году Конгресс принял Закон о конкуренции цен на лекарства и восстановлении срока действия патентов 1984 года (публичный закон 98

—

417) (поправки 1984 г.), которые разрешили утверждение дублирующих версий лекарственных препаратов, утвержденных в соответствии с процедурой ANDA. Спонсоры ANDA должны, за некоторыми исключениями, показать, что лекарство, для которого они запрашивают разрешение, содержит тот же активный ингредиент, с той же силой и той же дозировкой, что и

‘‘

перечисленный препарат,

’’

который является версией ранее одобренного препарата.Спонсорам ANDA не нужно повторять обширные клинические испытания, которые в противном случае необходимы для получения одобрения новой заявки на лекарство (NDA). Единственные клинические данные, требуемые в ANDA, — это данные, показывающие, что лекарство, которое является предметом ANDA, биоэквивалентно перечисленному лекарству. Поправки 1984 г. включают то, что сейчас является разделом 505 (j) (7) Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (закон) (21 USC 355 (j) (7)), который требует от FDA публиковать список всех одобренные препараты. FDA публикует этот список как часть

‘‘

Утвержденные лекарственные препараты с оценкой терапевтической эквивалентности,

’’

который широко известен как

‘‘

Оранжевая книга.

’’

Согласно правилам FDA, лекарства исключаются из списка, если агентство отзывает или приостанавливает утверждение

VerDate 31 августа 2005 г. 18:32 22 мая 2007 г. Jkt 211001PO 00000Frm 00038Fmt 4703Sfmt 4703E: \ FR \ FM \ 23MYN1.SGM23MYN1

п в а л к е р о н П Р О Д 1 П С 7 1 В И Т Н О Т И К Е С

питомцев гидры, исправление храма Нюцзао, блог WoD PvP, обновление Connected Realms, история

Коллекция сборок 70-го уровня, часть 2

Деклисты финала Fight Night Shibited, обзор турниров Jotto, NESL $ 500 Cup Sunday + Decklists

Game Systems Blues: Hero Quest, Queue Time Boredom, Ping Interface

Warlords of Дренор — Питомцы гидры Приручение
Похоже, одним из новых семейств питомцев охотников в Warlords of Draenor будут гидры!

Исправление к предстоящей осаде храма Нюцзао
Вы спросили, и Наблюдатель доставил! Осада храма Нюцзао будет исправлена, чтобы вы могли быстрее запускать волны на Во’джаке.

Warlords of Draenor — Предстоящая публикация в блоге о PvP
Холинка упомянула, что в апреле мы получим сообщение в блоге об изменениях экипировки для PvP.

Патч 5.4.7 — изменение рейтинга арены

Сообщение от Blizzard (Blue Tracker / Официальные форумы) Недавно мы внедрили исправление для устранения ошибки, из-за которой личные рейтинги превышали рейтинг подбора игроков. В результате некоторые игроки могут заметить, что они не получают и не теряют личный рейтинг после матча.По мере того, как будет сыграно больше матчей, эти рейтинги будут нормализоваться и приведут к правильному рейтингу, а личный рейтинг будет соответственно повышаться или понижаться.

А пока мы продолжим следить за ситуацией и при необходимости вносить коррективы.

Благотворительный питомец Make-A-Wish®: Спасибо!
Сообщение от Blizzard (Blue Tracker / Официальные форумы) Благодаря грандиозной щедрости игроков World of Warcraft по всему миру, которые приобрели питомца Alterac Brew Pup, мы собрали 1 миллион долларов, чтобы помочь Make-A-Wish в их постоянных усилиях по исполнению желаний детей во всем мире. опасные для жизни заболевания.

В ноябре прошлого года, , мы объявили , что 50% от стоимости покупки Alterac Brew Pup в размере 10 долларов будет пожертвовано Make-A-Wish, и сообщество WoW поспешило оказать свою поддержку. Еще раз спасибо за то, что помогли изменить жизнь детей.

Узнайте больше о Make-A-Wish America на wish.org и Make-A-Wish International на worldwish.org.

Обновление EU Connected Realms — 28/03
Сообщение от Blizzard (Blue Tracker / Официальные форумы) Следующие миры должны быть подключены на следующей неделе:

Английские миры

(PvP) Shattered Hand и Kor’gall / Bloodfeather / Executus / Burning Steppes
(PvE) Aggramar и Hellscream

French Realms

(PvP) Иллидан и Наксрамас / Арати / Храм Нуар

Немецкие королевства

Следующие миры планируется соединить после указанных выше:

Английские миры

(RP) Ярмарка Новолуния и Земляное кольцо

Немецкие миры

Здравствуйте, не могли бы вы ответить на один вопрос? Вы закончили с нашей группой Darksorrow / Genjuros / Neptulon или вы планируете добавить больше миров?
Да, на данный момент мы закончили с этой группой.

Интересно, означает ли соединение Ярмарки Новолуния / Земляное кольцо, что у нас будет двухстороннее и трехстороннее соединение меньших миров с 5 RP (в отличие от 5 способов, которые большинство ожидали).
Все еще ждем, чтобы увидеть, как все пойдет, но в настоящее время мы не планируем добавлять новые миры для связи ярмарки Новолуния и Земляного кольца.

Хорошо, я должен спросить, потому что ожидание сводит меня с ума; Будет ли когда-нибудь подключен Картель Хитрой Шестеренки?
Сейчас планируется подключить, да.Но, как я всегда подчеркиваю, ничто не высечено на камне; мы должны тщательно анализировать, как идут дела, по мере продвижения.

Это действительно позор … Я видел, как сервер был объединен в пятерку … это помогло бы 5 второстепенным серверам ролевой игры, если бы они стали одним целым. Похоже, многие на это надеются.
Подключение всех пяти сфер EN RP приведет к небольшим очередям в тихое время для игроков в этих сферах и часам ожидания входа в систему в часы занятости

Было бы так, если бы все, кроме AD, были подключены? это будет создавать очереди? Я всегда думал, что все, кроме AD, страдают незначительно.
Вы правы, извините, я отредактировал свой пост, чтобы уточнить, что говорю о сферах с низким / средним населением. У Серебряного Рассвета часто есть очереди, поэтому он не связан ни с какими другими. Но да, как я уже сказал, другие не такие маленькие, как, скажем, некоторые из PvP, которые мы подключаем.

США Connected Realms — обновление 3/28
Сообщение от Blizzard (Blue Tracker / Официальные форумы) Future Connections
Мы подключим перечисленные ниже миры в четверг, 3 апреля, во время планового технического обслуживания, которое начнется в 5 часов утра.м. Примерно до 13:00 по тихоокеанскому летнему времени. ТИХООКЕАНСКОЕ ЛЕТНЕЕ ВРЕМЯ. После завершения обслуживания эти соединения областей будут завершены.

Борейская тундра и Песнь Теней
Дат’Ремар и Каз’горот

Мы подключим перечисленные ниже миры в четверг, 10 апреля, во время планового технического обслуживания, которое начнется в 5:00 по тихоокеанскому времени примерно до 13:00. ТИХООКЕАНСКОЕ ЛЕТНЕЕ ВРЕМЯ. После завершения обслуживания эти соединения областей будут завершены.

Дренден и Аратор
Награнд и Келестрас

У нас нет даты для следующих подключений областей, но мы обновим этот пост, когда мы это сделаем.

Налетчики Черноводья и Совет Теней

Отложено на будущее

Альтеракские горы и Бальназар / Горгоннаш / Забытый берег / Песнь Войны
Элуна и Гилнеас
Сестры Элуны и Круга Кенария

* Планы для этих подключений могут измениться в любое время, но мы предоставим дополнительную информацию о конкретных датах для будущих подключений здесь, как сможем. Обратите внимание, что в процессе подключения время областей может меняться, чтобы соответствовать друг другу.
Новый рассказ в World of Warcraft: Неукротимая долина
Сообщение от Blizzard (Blue Tracker / Официальные форумы) В Долине Четырех Ветров Пандарии скромные фермеры обрабатывали землю в течение нескольких поколений. Они — истинный хребет пандаренского общества, кормящие империю честным трудом … скудной подготовкой к войне.

Хотя Гаррош Адский Крик побежден, пламя его ненависти все еще бушует в сердцах его последователей. Когда худшие из них спускаются на Пандарию, за которыми следуют герои Альянса Мараад и Лялия, скромные земледельцы обнаруживают, что их фермы превращаются в поля битвы.
Земледельцы преданы своим домам и земле, которую они возделывают, но откажутся ли они от жизни, чтобы защитить себя? Хуже того, откажутся ли они от жизни зря?

Ответ находится в рассказе 7-й фракции Пандарии «Неукротимая долина», написанном Робертом Бруксом. Теперь он доступен для бесплатной загрузки на сайте Destination: Pandaria. Наслаждаться! .

Натуральная косметика Холинка

Отзывы о косметике Холинка

Натуральная косметика Холинка

Отзывы о косметике Холинка

Отзывы о Косметика Holinka (Холинка)

Холинка Фитомаска для кожи век, 100 г

Отзывы о Косметика Holinka (Холинка)

DR из интервью Venruki / Holinka PVP: worldofpvp

(PDF) Влияние стероидных гормонов и антистероидов на активность щелочной фосфатазы в раковых клетках эндометрия человека (линия Исикавы)

The Buddy System | MMORPG.com

Механизмы передачи сигналов рецептора эстрогена

Патрисия Сильвейра

Abstract

1.ЭСТРОГЕНЫ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ИСТОРИЯ

2. БИОСИНТЕЗ ЭСТРОГЕНОВ

3. МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ

4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЭСТРОГЕНОВ

5. РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ: ИСТОРИЯ И ОТКРЫТИЯ

6. СТРУКТУРНЫЕ СВОЙСТВА РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ

7. МЕХАНИМЫ СИГНАЛИЗАЦИИ РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА

8. ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ: ПРЯМАЯ ГЕНОМИЧЕСКАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

9. ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ: НЕПРЯМАЯ ГЕНОМИЧЕСКАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

10. МЕМБРАННЫЙ РЕЦЕПТОР: КОСВЕННАЯ НЕГЕНОМНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

11. ГЕНОМИЧЕСКИЙ И НЕГЕНОМНЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ КРОСССТАЛК

12. НЕЗАВИСИМАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ ЛИГАНДЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ

13.Корегуляторы рецепторов эстрогена и контроль транскрипции

14. ЭНДОГЕННЫЕ И ЭКЗОГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ-ЛИГАНДОВ

Таблица 1.

15. ОБСУЖДЕНИЕ

Благодарности

Ссылки

питомцев гидры, исправление храма Нюцзао, блог WoD PvP, обновление Connected Realms, история

Добавить комментарий Отменить ответ