Состав лора таблетки: Антивозрастной комплекс Эвалар Лора — купить в Москве — Учебный центр — Курсы в Уфе, Обучение, Повышение квалификации

Содержание

Таблетки Лора Эвалар – Уникальное Омолаживающее Средство

С юного возраста каждая женщина озабочена собственной внешностью. Многие представительницы прекрасного пола стремятся как можно дольше оставаться молодыми, здоровыми и привлекательными, причем абсолютно любыми способами.

Такую возможность современным женщинам предоставляют антивозрастные таблетки Лора Эвалар. разработанные компанией «Эвалар», обеспечивающие поступление полезных веществ, необходимых для омоложения кожи. Причем данные вещества воздействуют на глубинные структурные элементы кожного покрова. Другими словами, это антивозрастное средство активно работает изнутри.

В настоящее время существует множество различных методов омоложения женской кожи. Таблетки Лора Эвалар – инновационная разработка, запускающая и поддерживающая процесс омоложения. В состав этого чудодейственного средства входят фитоэстрогены дикого ямса, аскорбиновая и гиалуроновая кислоты, а также витамин Е, считающийся витамином молодости и красоты. Перечисленные ингредиенты усиливают выработку коллагена и эластина, повышающих упругость кожного покрова.

Согласно многочисленным клиническим испытаниям, таблетки Лора Эвалар дают первые положительные результаты уже примерно через месяц после начала их применения. Практически две трети женщин, приступивших к приему этого средства, отмечают удивительные перемены в собственной внешности – у них разглаживаются морщины, повышается упругость кожи, заметно улучшается цвет лица.

Данное средство, совместно разработанное учеными-медиками и косметологами, способствует продлению жизни клеток кожного покрова. Вызванные этим процессом изменения чрезвычайно благоприятно сказываются на внешнем облике – женщина практически преображается. Всё, что для этого требуется – раз в день принимать всего одну таблетку. Лора Эвалар выпускается в таблетках по 1,2 г, в упаковке – 36 штук.

Лора Эвалар содержит экстракт дикого ямса, или диоскореи – многолетней травянистой лианы. Этот натуральный ингредиент является уникальным средством, способствующим увлажнению кожи и замедлению процесса старения женского организма. В диком ямсе содержатся сапонины – стероидоподобные вещества, которые иногда называют «предшественниками гормонов». Ученым-медикам удалось выделить вещество диосгенин, по своему действию сходное с гормонами прогестероном и кортизоном. Кроме того, экстракт корня диоскореи способствует эффективной выработке ДГЭА – дегидроэпиандростерона, который называют «материнским гормоном». На его основе женские эндокринные железы продуцируют более 20-ти разнообразных гормонов, в том числе половые.

При употреблении таблеток Лора Эвалар повышается энергетический уровень женского организма, усиливается иммунная система. Принимающей их женщине больше не потребуются дорогостоящие косметические средства, оказывающие лишь кратковременный эффект. Лора Эвалар – уникальное антивозрастное средство, омолаживающее весь организм.

Перед приемом таблеток необходимо пройти консультацию у своего лечащего врача. Он определит, можно ли омолаживаться данным способом, исходя из диагностированных хронических заболеваний и общего состояния здоровья женщины. Возможно, входящие в состав данного средства ингредиенты противопоказаны ей из-за непереносимости или индивидуальных особенностей организма.

Помните, что морщины формируются в глубоких слоях дермы, поэтому нет смысла бороться с ними на поверхности кожи. Принимая биологически активные добавки Лора Эвалар, вы обязательно вернете своей коже здоровье и прекрасный внешний вид, а себе самой – свежее очарование юности. Будьте здоровы!

Форма выпуска

36 таблеток по 1,2 г.

Способ применения

Взрослым по 1 таблетке в день во время еды. Продолжительность приема не менее месяца. При необходимости прием можно продолжать.

Лора

Стань, как прежде, молодой!

Лора – антивозрастные таблетки красоты. Лора работает изнутри, чтобы помочь вашей коже сохранить молодость на долгие годы.

Женщины тратят массу времени и сил, используют дорогостоящие кремы и оперативные методы омоложения, чтобы соответствовать тому образу, который считают идеальным. Но всегда ли усилия вознаграждают желанным результатом? К сожалению, нет. Зачем продолжать бороться с морщинами только на поверхности кожи, когда они формируются на глубине? Принимая биологически активные вещества внутрь, можно получить от природы ощутимый дар, так как необходимые компоненты поступают непосредственно к структурным элементам дермы (глубоким слоям кожи).

Верните коже свежее очарование юности с линией инновационных дерматологических продуктов Лора.

Антивозрастные таблетки красоты Лора работают изнутри, запуская процессы омоложения. Активные компоненты таблеток – фитоэстрогены дикого ямса, гиалуроновая кислота, витамины С и Е – повышают упругость кожи, усиливая выработку коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты. Клинические исследования зафиксировали видимый результат уже после 1 месяца приема у 72% женщин:

уменьшение глубины и выраженности морщин;
повышение упругости кожи;
улучшение цвета лица.

Крем Лора – это настоящее биоомоложение, это пептидный коктейль, дополненный молекулами гиалуроновой кислоты, фитоэстрогенами дикого ямса, витаминами и Д-пантенолом. Они создают пептидам наилучшие условия для работы: увлажняют кожу, поднимают гормональный фон – обязательное условие молодости, стимулируют регенерацию и питают.

Активные компоненты антивозрастного комплекса Лора продлевают жизненный цикл клеток. Клетки начинают работать в режиме молодых и здоровых. В результате усиливается синтез коллагена, эластина и других компонентов, отвечающих за упругость эластичность, подтянутость кожи. Морщинки и складочки при этом разглаживаются сами собой.

Результат – бесспорный эффект преображения внешности. Вы почувствуете, а все увидят!

93% женщин отметили, что совместное использование антивозрастного комплекса Лора (таблетки и крем) дает более выраженный эффект.

Еще одним шагом на Вашем пути к молодости и красоте станет крем Лора для контура глаз с пептидами! Он устраняет морщины, отеки и темные круги вокруг глаз, увлажняя и омолаживая кожу. Эффект применения крема Лора для контура глаз Вы заметите уже через месяц!

Дополнительно:

Состав: витамин Е, витамин С, гиалуроновая кислота, экстракт дикого ямса

Способ применения: Взрослым по 1 таблетке в день во время еды. Продолжительность приема не менее месяца. При необходимости прием можно продолжать.

Не рекомендуется: При индивидуальной непереносимости компонентов продукта, беременности, кормлении грудью. Перед применением необходимо проконсультироваться с врачом.

Форма выпуска: Таблетки № 36

Масса таблетки: 1,2г.

Лора 30 г крем д/лица антивозрастной

Лора антивозрастной крем для лица

Описание

Крем «Лора»: стань, как прежде, молодой!

Пептидную косметику часто называют «революцией в косметологии» – и это вполне заслуженно.

Возьмем, к примеру, действие крема Лора. В его составе – пептиды производства Швейцарии – признанного лидера передовых научных разработок в косметологии.

Омолаживающее действие швейцарских пептидов исследовалось при участии женщин в возрасте от 55 до 65 лет. Исследования показали: даже в этом возрасте применение пептидной косметики способствует значительному уменьшению морщин и омоложению1.

Пептиды надолго продлевают жизненный цикл клеток, и клетки начинают работать в режиме молодых и здоровых. В результате усиливается синтез коллагена, эластина и других компонентов, отвечающих за упругость, эластичность, подтянутость кожи и овала лица. Морщины при этом разглаживаются сами собой. Чем не альтернатива пластической хирургии и уколам ботокса?

Легкий, нежный, буквально тающий на коже крем Лора – это настоящее биоомоложение, это пептидный коктейль, дополненный молекулами гиалуроновой кислоты, фитоэстрогенами дикого ямса, витаминами и Д-пантенолом. Они создают пептидам наилучшие условия для работы: увлажняют кожу, поднимают гормональный фон – обязательное условие молодости, стимулируют регенерацию и питают.

Результат – бесспорный эффект преображения внешности. Крем Лора уменьшит глубину морщин на 30% всего за месяц применения, улучшит структуру и выровняет тон кожи, подтянет овал лица. При этом крем Лора – одно из немногих средств пептидной косметики, абсолютно доступное по цене.

Применять крем Лора с пептидами можно в любом возрасте, начиная уже с 25 лет. В молодости – как профилактическое средство от мимических морщинок. Каждое утро перед выходом из дома нанесите крем Лора на предварительно очищенную кожу лица, а уже сверху можно накладывать макияж. Женщинам среднего и пожилого возраста, имеющим не только мимические, но и статические морщины, лучше применять крем Лора два раза в день – утром и вечером. Особенно быстро и эффективно крем Лора убирает «кисетные» морщинки вокруг губ и «лучики» возле глаз. Он незаменим также для деликатных зон – области декольте и шеи, на которых с возрастом часто появляются «индюшачьи» складки, предательски выдающие возраст.

Хотите усилить действие крема?

Принимайте антивозрастные таблетки красоты Лора!

Таблетки Лора запускают интенсивные процессы омоложения изнутри, дополнительно усиливая выработку коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты.

Состав

Вода, масло соевое, трипептид (тетрадецил аминобутиролвалиламинобутирик), трипептид (пальмитоил трипептид-5), экстракт дикого ямса, Липосентол мульти (комплекс витаминов A, E, F и растительных фосфолипидов), Тера-виталь (комплекс ДМАЭ и a-липоевой кислоты), Липодерм 4/1, глицерин, спирт этиловый, Д-пантенол, эмульгатор Т-8, триэтаноламин, лецитин, гиалуроновая кислота, карбопол, отдушка, эуксил К300.

Дополнительная информация

Способ применения

Крем наносить легкими массажными движениями утром и вечером на предварительно очищенную кожу лица и шеи.

Документ

СоГР № RU.77.01.34.001.E.005759.05.11 от 05.05.2011 г.

Масса

30г.

Новый препарат гиалуроновой кислоты для суставов

Новый препарат гиалуроновой кислоты не только восстанавливает хрящевую ткань сустава, но и снимает воспаление

Многие уже знают, что гиалуроновая кислота – не только инструмент косметолога. Это прежде всего медицинский препарат, который помогает в буквальном смысле спасти суставы при остеоартрозе.

Когда беспокоят боли в коленях и движение причиняет боль, не спешите прощаться с привычным образом жизни. Скорее всего, вам просто необходимо добавить в сустав жидкую «прослойку», которая достаточно быстро восстанавливает его функцию. Причем если раньше сначала надо было купировать болевой синдром и снять воспаление, а уже потом вводить гиалурон, то теперь спасительный укол можно делать сразу.

Отличие в лечении остеоартроза в нашем центре заключается в применении препарата гиалуроновой кислоты нового поколения, который обладает противовоспалительным эффектом.

Не пропустите первые признаки заболевания

— Я занимаюсь этой проблемой 12 лет, — рассказывает ревматолог, заместитель главного врача по лечебной работе Игорь Николаевич ПРИСТАВСКИЙ. – Более трети моих пациентов в «Мире здоровья» составляют пациенты с остеоартрозом.
Это заболевание проявляется постепенным разрушением хрящевой ткани сустава, воспалением околосуставных тканей, выраженным болевым синдром и ухудшением качества жизни. Исход этого процесса – полное нарушение функции сустава и необходимость его замены. К сожалению, многие пациенты обращаются к врачу только на поздней стадии, когда консервативное лечение уже неэффективно.

— Игорь Николаевич, каковы причины этого заболевания?

— Остеоартроз раньше считали болезнью возраста, так как в течение жизни в хрящевой ткани постепенно снижается количество хондроитинсульфатов, за счет которых хрящ удерживает влагу и сохраняет эластичность. Но в настоящее время открыты и новые механизмы возникновения заболевания. Риск появления остеоартроза увеличивается при избыточном весе, болезнях нарушения обмена веществ, генетической предрасположенности. Страдают остеоартрозом и бывшие спортсмены, вследствие травм и перегрузок. Изменения у них чаще всего происходят в крупных опорных суставах, подверженных максимальной нагрузке.

— Как можно распознать остеоартроз в начальной стадии, чтобы вовремя обратиться к врачу?
— Признаки заболевания — ограничение движений в суставах, крепитация («хруст»), утренняя и стартовая скованность, боли, возникающие как при физической нагрузке, так при длительном пребывании в одном положении (статической нагрузке). При прогрессировании болезни возникают признаки воспаления – отечность, припухлость сустава (поэтому одно из названий заболевания – остеоартрит), которые часто сопровождаются выраженным болевым синдромом в покое и по ночам.

Гиалуроновая кислота восполняет объем внутрисуставной жидкости

— Остеоартроз — заболевание, которое в запущенном случае приводит пациента на операционный стол, становится причиной инвалидности. Что вы предлагаете своим пациентам, чтобы остановить патологический процесс?
— В настоящее время накопился большой опыт лечения остеоартроза препаратами гиалуроновой кислоты. На ранних стадиях заболевания назначают таблетированные формы, в более поздних, когда при исследовании сустава обнаруживаются патологические изменения, наиболее эффективно внутрисуставное введение. Улучшение наступает за счёт восполнения объёма и вязкости суставной жидкости, в результате чего снижается механическая нагрузка на сустав. Также идет стимуляция синтеза собственной гиалуроновой кислоты, компонентов хряща, улучшающих его защитные свойства.

Лечение солями гиалуроновой кислоты — принятый международный стандарт помощи больным с данной патологией во всех развитых странах мира. В настоящее время этот метод рекомендован Американской коллегией ревматологов (ACR), Европейской антиревматической лигой (EULAR), Международной организацией по изучению остеоартроза (OARSI).
Врачи ведущих лечебных учреждений нашего города, таких как НИИ травматологии и ортопедии имени Вредена, Клинической ревматологической больницы №25, активно применяют эти препараты на практике.
Постоянный обмен опытом с врачами из других центров, участие в международных конференциях позволяют мне утверждать, что внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты — это эффективный метод, который предупреждает разрушение хряща и позволяет отсрочить оперативное лечение.

— Все ли препараты гиалуроновой кислоты имеют одинаковое действие?

— До недавнего времени лечение гиалуроновой кислотой можно было начинать только после купирования воспалительного процесса в суставе, который часто сопровождает течение остеоартроза.

Однако теперь мы применяем хондрорепарант нового поколения, содержащий противовоспалительный компонент. И лечение можно не затягивать, а начинать его сразу, в первое посещение врача. Так как кроме гиалуроновой кислоты, которая обеспечивает восстановление хряща, «Гиалрипайер» снимает воспаление и обезболивает. Это отличает его от других «протезов» синовиальной жидкости и позволяет улучшить состояние пациента уже после первого введения.
В нашей стране препарат прошел клинические исследования эффективности и безопасности в НИИ молекулярной медицины ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Москва), Центре лечебной физкультуры и спортивной медицины, НИИ общей патологии и патофизиологии и других авторитетных медицинских учреждениях.

Три в одном: как действует новый препарат

— Каков механизм действия «Гиалрипайера»?
— Если говорить простым языком, с его помощью формируется амортизационная прокладка в пораженном суставе, происходит стимуляция восстановления хрящевой ткани, а также подавление воспаления. Это обусловлено наличием в составе препарата аскорбилфосфата натрия (оказывает антиоксидантный эффект, является тканевым иммуномодулятором), а также L-цистеина (участвует в синтезе коллагена).

— Какие еще преимущества у нового препарата?
— Главное – пациент практически сразу получает не только патогенетическое лечение, но также и уменьшение боли и воспаления. При установленном диагнозе «Гиалрипайер» можно вводить сразу на первом приеме в клинике.
Другое преимущество — стоимость лечения новым препаратом. Пациенты заметили, что при всех дополнительных преимуществах, цена «Гиалрипайера» вместе с работой врача по его введению, ниже стоимости лечения традиционными препаратами гиалуроновой кислоты.
Обычно на курс требуется 3-4 манипуляции с интервалом в 2 недели. Улучшение состояния наступает у всех пациентов, начиная с первого дня лечения.

— Игорь Николаевич, спасибо за подробную информацию. Очень важно знать, что в нашей клинике пациенты получат безопасное и эффективное лечение суставов в соответствии с международными стандартами.

Подробнее о новом препарате гиалуроновой кислоты можно прочитать на сайте производителя https://www.martinex.ru/products/klinicheskaya_meditsina/hondroreparanty/

Капли для носа Протаргол-ЛОР: инструкция по применению

Общая информация

Торговое наименование:
Протаргол-ЛОР

Международное непатентованное или группировочное наименование:
серебра протеинат

Лекарственная форма:
таблетки для приготовления раствора для местного применения

Состав:
Состав на одну таблетку
Действующее вещество: серебра протеинат (протаргол) – 200,0 мг.
Вспомогательное вещество: гидроксипропилметилцеллюлоза – 10,0 мг.

Описание:
круглые плоскоцилиндрические таблетки от коричневого до темно-коричневого или почти черного цвета с синеватым оттенком с неравномерной окраской поверхности, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа:
Антисептическое средство

Код ATX:
R01AX10

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика
При попадании в организм протеинат серебра диссоциирует с образованием ионов серебра, которые оказывают вяжущее, антисептическое и противовоспалительное действие. Ионы серебра активно подавляют размножение возбудителей инфекции, связывая их ДНК. Механизм действия основан на том, что ионы серебра на поврежденной слизистой оболочке осаждают белки и образуют защитную пленку. При этом снижается чувствительность, суживаются кровеносные сосуды (это приводит к уменьшению отека) и подавляется воспалительный процесс. Ионы серебра также подавляют размножение различных бактерий. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: В.cereus, С.albicans, Е.coli, Р.aeruginosa. С.aureus, A.niger, S.abony и др.

Фармакокинетика
При местном применении практически не абсорбируется.

Побочное действие:
— аллергические реакции: кожный зуд, раздражение слизистой, крапивница;
— ощущение жжения и онемения;
— сухость во рту;
— покраснение глаз;
— анафилактический шок;
— отек Квинке;
— атопический дерматит.
При усугублении любых из указанных в инструкции побочных эффектов препарат следует отменить. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы:
при рекомендуемом способе применения передозировка маловероятна. Возможно усиление побочных эффектов. При случайном проглатывании большого количества препарата может возникнуть раздражение желудочно-кишечного тракта. При длительном бесконтрольном применении препарата теоретически возможно появление очень редкого заболевания – аргироза (окрашивание в серый или синеватый цвет кожи и слизистых). При соблюдении рекомендованного режима дозирования, риск возникновения аргироза маловероятен.

Лечение:
при сильном раздражении, жжении, зуде глаз, кожу, слизистые оболочки промыть большим количеством воды в течение 15 минут. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Фармакодинамическое, фармакокинетическое взаимодействие: не изучено.
Фармацевтическое взаимодействие: соли цинка, меди, свинца, серебра, ртути, железа, алюминия образуют с раствором серебра протеината нерастворимые осадки; раствор серебра протеината инактивируется солями алкалоидов и органическими основаниями (эпинефрин).
Если вы применяете вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные) перед применением препарата Протаргол — Лор проконсультируйтесь с врачом.

Особые указания
Возможно окрашивание отделяемого из носа в серый или синий цвет.
Внимательно прочтите инструкцию по применению перед тем, как начать использование препарата. Сохраните инструкцию, она может понадобиться вновь. Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.
Лекарственное средство, которым Вы лечитесь, предназначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия отпуска
Отпускают без рецепта.

Срок годности
2 года.
Готовый раствор — 30 дней.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Готовый раствор в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Владелец регистрационного удостоверения/Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
305022, Россия, г. Курск,
ул. 2-я Агрегатная, 1а/18,
(4712) 34-03-13,
www.pharmstd.ru

Производитель/ Организация, принимающая претензии потребителей
ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
305022, Россия, г. Курск,
ул. 2-я Агрегатная, 1а/18,
тел./факс: (4712) 34-03-13.

Способ применения

Местно в виде 2 % раствора.
Способ приготовления 2% раствора:

Поместить одну таблетку Протаргол-ЛОР во флакон из темного стекла.

Влить во флакон из темного стекла 10 мл (до уровня «плечиков» – сужения флакона) кипяченой воды (предварительно охлажденной до комнатной температуры) или воды для инъекций.

Закрыть флакон крышкой-пипеткой, интенсивно встряхивать в течение 5 минут, затем оставить на 10 минут и затем снова интенсивно встряхивать в течение 5 минут. Таблетка должна раствориться полностью.

Взрослым и детям старше 6 лет по 2-3 капли в каждый носовой ход 3 раза в день.
Детям от 3 до 6 лет: по 1-2 капли в каждый носовой ход 3 раза в день в течение 5-7 дней.

Готовый раствор хранить не более 30 дней в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Перед применением препарата Протаргол — ЛОР рекомендуется промыть и очистить носовые ходы.

Взрослым и детям старше 6 лет по 2-3 капли в каждый носовой ход 3 раза в день.

Детям от 3 до 6 лет: по 1-2 капли в каждый носовой ход 3 раза в день в течение 5-7 дней.

Основное действие препарата будет проявляться только через 2-3 дня после первого использования.

При сохранении или усугублении симптомов более 5-7 дней, рекомендуется обратиться к врачу. Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции по применению.

В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением лекарственного препарата.

Показания к применению

Показания к применению:
Симптоматическая терапия острого назофарингита (насморка), синусита.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, атрофический ринит, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 3 лет (для данной дозировки).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Имеются противопоказания. Перед применением проконсультируйтесь со специалистом.

Компливит Кальций Д3 форте — профилактика и комплексная терапия остеопороза и его осложнений

Двойная³ доза витамина Д3 и кальций для укрепления костей в зрелом возрасте!

Содержит двойную³ дозу витамина Д3 и кальций для лучшего усвоения в зрелом возрасте¹
Помогает укрепить кости, сохранить силу мышц для красоты осанки и легкой походки
Предназначен для профилактики и комплексной терапии остеопороза

Для обеспечения абсорбции кальция и обменных процессов в костной ткани необходим витамин D. Содержание витамина D в организме зависит от многих факторов. Синтез витамина D осуществляется в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона, продолжительности дня, времени года, погодных условий и от площади кожного покрова, не прикрытого одеждой. Зимой в странах, расположенных на северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой и синтез витамина D в коже практически отсутствует⁸.

Витамин Д – важный витамин, который участвует в регулировании множества других процессов в организме ^1,4-8. Он участвует в регуляции тонуса мышц, в поддержании противоопухолевой защиты организма, метаболизма глюкозы и инсулина, уровня артериального давления, работы щитовидной железы. Еще одна важнейшая функция витамина Д – участие в поддержании иммунитета. Витамин Д является потенциальным иммуномодулятором, участвует в регуляции иммунного ответа организма при различных инфекционных заболеваниях.

С возрастом, после 50 лет, отмечается уменьшение способности кожи к выработке витамина D. В сочетании с уменьшением пребывания на солнце, это приводит к снижению уровня витамина D в сыворотке крови, что способствует развитию остеопороза и, как следствие, повышению риска переломов.

Остеопороз является главной причиной переломов у мужчин и женщин после пятидесяти лет и представляет собой нарастающую проблему. Каждая третья женщина в возрасте старше 45 – 50 лет и почти половина всех мужчин и женщин старше 65 лет сталкиваются с проблемой хрупких костей. А частота нехватки витамина Д3 среди населения России достигает 83% .¹

Согласно последним рекомендациям,² людям старше 50 лет для профилактики остеопороза и его последствий необходимо принимать 1000-1200 мг кальция и 800 МЕ витамина Д3.

Всего две таблетки Компливит® Кальций Д3 форте содержат 1000 мг Кальция и в два раза больше³Витамина Д3: 800 МЕ. Для восполнения суточной потребности кальция и витамина Д3, а также для профилактики и комплексной терапии остеопороза и его осложнений (переломов).

Состав

Кальций 500 мг (в виде карбоната) + 400 МЕ Витамина Д3

Формы выпуска

Таблетки жевательные с мятным вкусом, №30, №60, №100, №120

Показания к применению

Профилактика и комплексная терапия остеопороза и его осложнений (переломы).

Профилактика и лечение дефицита кальция и/или витамина Д3.

Компливит® Кальций Д3 форте — разрешен для применения у взрослых и детей старше 3 лет.

Бронхит: симптомы и лечение хронического и острого бронхита

Определение и факторы риска

Бронхит (обструктивный бронхит) — это воспалительное заболевание органов дыхания, которое поражает бронхи.

Отек бронхов и чрезмерное количество слизи в дыхательных путях на фоне воспалительного процесса препятствуют поступлению воздуха к легким, что приводит к затруднению дыхания.

В зависимости от этиологии различают:

вирусный бронхит
бактериальный бронхит.

Также данное заболевание классифицируется в зависимости от длительности и особенностей течения на бронхит острый и бронхит хронический. Симптомы и лечение этих двух форм бронхита имеют некоторые различия.

Факторы, влияющие на развитие бронхита

Основные причины, по которым может развиться бронхит:

курение
неблагоприятные климатические условия проживания
вредные условия труда
частые переохлаждения
вдыхание токсичных веществ.

Особенно часто встречается бронхит курильщика. Симптомы бронхита, вызванного воздействием табачного дыма, особенно тяжело поддаются лечению.

Симптомы бронхита

Признаки бронхита схожи с признаками других респираторных заболеваний. Точный диагноз может поставить только квалифицированный врач.

Симптомы бронхита у взрослых обычно проявляются уже в самом начале развития заболевания.

Появляется кашель, больной чувствует общую слабость, быструю утомляемость, жар, повышается температура. Все это проявления общей интоксикации организма, вызванной воспалением бронхов.

Симптомы острого бронхита

Помимо приступов сухого болезненного кашля, острый бронхит сопровождают такие симптомы, как:

насморк и заложенность носа
боль и першение в горле
осиплость голоса
озноб
высокая температура тела
слабость
головная боль
потливость
болезненность мышц конечностей и спины.

Симптомы хронического бронхита

Симптомы хронического бронхита у взрослых обычно обостряются в холодное и сырое время года.

У хронического бронхита можно выделить два основных симптома:

сухой или чаще влажный кашель
утомляемость.

Диагностика и лечение бронхита

Лечение обструктивного бронхита у взрослых в клинике А-Медия назначается только после точного подтверждения диагноза. Для этого необходим прием врача терапевта, на котором он проведет осмотр, узнает жалобы пациента и соберет анамнез, назначит необходимое обследование, и на основании полученных результатов составит план лечения и даст все необходимые рекомендации.

Для диагностики бронхита врач может направить на следующие виды исследований:

аускультация
исследование крови
рентген грудной клетки
бронхоскопия
и другие методики обследования.

Чем лечить бронхит у взрослых, решает специалист, исходя из особенностей течения болезни.

Так как хронический и острый бронхит у взрослых имеют разные симптомы, то и лечение этих двух форм заболевания планируется по-разному.

Лечение острого бронхита

При диагнозе «острый бронхит» лечение включает в себя:

противовирусную или противобактериальную терапию
прием препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс
прием отхаркивающих средств
физиотерапевтические процедуры.

Лечение хронического бронхита

При диагнозе «хронический бронхит» лечение в периоды обострения планируется следующим образом:

прием препаратов, устраняющих воспаление бронхов
прием препаратов, восстанавливающих проходимость бронхов
антибактериальная терапия
фитотерапия.

Целесообразность приема того или иного препарата при бронхите определяет врач.

Особенно осторожно следует лечить бронхит у беременных женщин во избежание патологий развития плода.

Профилактика бронхита

Во избежание развития острого бронхита и обострения хронического рекомендуются следующие профилактические меры:

отказ от курения
частое мытье рук
полноценное питание и прием витаминов
регулярное пребывание на свежем воздухе
теплая одежда в холодное время года
занятия спортом и гимнастикой.

Обратитесь к терапевту клиники А-Медия при первых же признаках бронхита, и наш опытный специалист поможет вам быстро облегчить неприятные симптомы и назначит курс терапии, направленный на устранение причин заболевания.

Не следует заниматься самолечением при бронхите! Неправильное лечение может нанести серьезный вред здоровью.

Laura Tablet — tabletwise.net

Прочтите инструкции на этикетке продукта, в руководстве для пациента или в руководстве по лекарствам, предоставленные медицинской компанией или вашим фармацевтом, прежде чем начинать использовать Laura Tablet. Если у вас есть какие-либо вопросы, связанные с этим лекарством, спросите своего врача или фармацевта. Принимайте это лекарство в соответствии с рекомендациями врача. Таблетка Лаура употребляется с пищей или без нее. Проглотите целую таблетку Лауры, запивая водой. Типичная доза Лауры составляет 10 мг один раз в день или 2 чайные ложки (10 мг) сиропа один раз в день.Обычная доза для детей составляет 5 мг (1 чайная ложка) один раз в сутки. Максимальная доза Лауры для взрослых составляет 10 мг в сутки. Это лекарство подействует через 1–3 часа. Поговорите со своим врачом, если ваше состояние не исчезнет, ухудшится или у вас появятся новые симптомы. Сообщите своему врачу, если отек лица, отек губ, отек языка, отек горла, затрудненное дыхание из-за сужения дыхательных путей, шок, сыпь, зуд и коллапс. Если у вас есть заболевание почек, пациентам с заболеванием почек со скоростью выведения менее 30 мл / мин рекомендуется начальная доза 10 мг через день.У детей в возрасте от 2 до 5 лет с заболеваниями почек начальная доза должна составлять 5 мг в сутки. Если у вас есть проблемы со здоровьем вашей печени, низкая начальная доза 10 мг через день рекомендуется для взрослых и детей с массой тела более 30 кг или 66,1 фунтов. Для детей с массой тела менее 30 кг или 66,1 фунтов доза Рекомендуется 5 мл (5 мг). Если вы даете Laura Tablet ребенку, обязательно используйте продукт, предназначенный для детей. Прежде чем давать это лекарство ребенку, определите вес или возраст ребенка, чтобы найти правильную дозу на упаковке продукта.Вы также можете прочитать раздел дозировки на этой странице, чтобы узнать правильную дозу для вашего ребенка. В противном случае проконсультируйтесь с врачом и следуйте его рекомендациям. При использовании перорально распадающейся формы этого лекарства убедитесь, что вы не употребляете пищу или жидкость за 5 минут до или после приема этого лекарства. Перед тем, как достать лекарство из упаковки, тщательно вымойте руки. Поместите лекарство на язык. Убедитесь, что вы не разжевываете и не глотаете лекарство. После приема лекарства пить воду не нужно.В некоторых случаях лекарство может иметь немного горький привкус. Также убедитесь, что вы не сломали и не раскололи лекарство. Если вы используете быстро растворяющуюся таблетку этого лекарства, разжевывайте это лекарство или дайте лекарству раствориться на языке. Затем проглотите лекарство с водой или без нее. Если вы используете жидкую форму этого лекарства, измерьте дозу, используя предоставленную мерную чашку, ложку или пипетку. Перед тем, как налить лекарство в измерительный прибор, следует внимательно проверить метки измерения.Затем налейте дозу в устройство. После использования очистите и храните измерительный прибор в безопасном месте для следующего использования. Вы не должны использовать столовую или чайную ложку в качестве измерителя дозы, так как это может привести к неправильной дозе. Если указано на упаковке продукта, перед применением встряхните лекарство. Таблетку Laura следует хранить при температуре 2-30 ° C (36-86 ° F) для таблетки, 2-25 ° C (36-77 ° F) для сиропа и быстро растворяющейся таблетки и 20-25 ° C (68-77 ° F). ° F) для суспензии и капсулы и вдали от влаги.Храните лекарство в недоступном для детей и домашних животных. Лекарства могут быть прописаны для целей, отличных от перечисленных в руководстве по медицине. Не принимайте Laura Tablet при состояниях, для которых он не был назначен. Не давайте Laura Tablet другим людям, у которых могут быть те же состояния или симптомы, что и у вас. Самолечение может им навредить.

Laura Tablet, Тип упаковки: Полоска, Размер упаковки: 10×10 таблеток, 180 рупий / коробка

О компании

Год основания 2017

Юридический статус компании с ограниченной ответственностью (Ltd./Pvt.Ltd.)

Характер бизнеса Производитель

Количество сотрудников от 11 до 25 человек

Годовой оборот 10–25 крор

Участник IndiaMART с апреля 2012 г.

Мы, «Saintlife Mediscience Pvt. Ltd.», , начали свою деятельность в 2007 году как один из надежных сертифицированных торговцев и поставщиков ISO 9001: 2008 гигантского ассортимента фармацевтических препаратов.В нашу серию продуктов входят таблетки с антибиотиками, противозачаточные инъекции и сиропы с антибиотиками, которые поставляются нашим надежным и надежным поставщиком. Наш опытный и многолетний поставщик использует ингредиенты оптимального качества для процесса приготовления и следит за поддержанием контролируемых условий окружающей среды и температуры во время производственной операции. С самого начала мы были полны решимости предлагать на рынке отличное качество.
Имея великолепный склад, мы способны удовлетворить различные требования наших клиентов в течение установленного периода времени.Наш склад управляется командой квалифицированных и опытных профессионалов, которые хорошо подготовлены для надлежащего проведения всех операций. Наши постоянные усилия и твердая решимость принесли нам огромное количество клиентов. Кроме того, мы приобрели непревзойденную репутацию в отрасли благодаря хорошему финансовому положению и TQM.

Laura Tablets 10s Tablets 10s — Южноафриканская аптека

Таблетка

Laura используется при насморке, покраснении и зуде кожи, чихании, зуде в носу, раздражении глаз, кожных заболеваниях и других состояниях..

Laura Tablet содержит следующие активные ингредиенты: Loratadine.
Laura Tablet блокирует гистамин, вызывающий аллергическое отторжение.
Ranbaxy производит Laura Tablet.

Laura Tablet использует

Laura Tablet используется для лечения, контроля, предотвращения и улучшения следующих заболеваний, состояний и симптомов:

Насморк
Красная и зудящая кожа
Чихание
Зуд в носу
Раздражение глаз
Кожные заболевания

Laura Tablet Working, механизм действия и фармакология

Laura Tablet улучшает состояние пациента, выполняя следующие функции:

Блокирование гистамина, вызывающее аллергическое отторжение.

Таблетка Лаура — Состав и активные ингредиенты

Laura Tablet включает следующие активные ингредиенты (соли)

Laura Tablet — Побочные эффекты

Ниже представлен список возможных побочных эффектов, которые могут быть вызваны элементами, находящимися в составе Laura Tablet. Это неполный список. Эти побочные эффекты возможны, но возникают не всегда. Некоторые побочные эффекты могут быть редкими, но серьезными.

Проконсультируйтесь с врачом, если вы заметите какие-либо из следующих побочных эффектов, особенно если они не проходят.

Отек тканей под кожей
Кашель
Тошнота
Спазмы в животе
Воспаление желудка
Нарушение функции печени

Таблетка Лаура — Меры предосторожности и способы использования

Перед использованием Laura Tablet сообщите своему врачу о текущем списке лекарств, отпускаемых без рецепта (например,грамм. витамины, травяные добавки и т. д.), аллергии, ранее существовавшие заболевания и текущее состояние здоровья (например, беременность, предстоящая операция и т. д.). Некоторые состояния здоровья могут сделать вас более восприимчивыми к побочным эффектам препарата. Принимайте в соответствии с указаниями врача или следуйте указаниям, указанным на вкладыше к продукту. Дозировка зависит от вашего состояния.

Сообщите своему врачу, если ваше состояние сохраняется или ухудшается. Важные пункты консультирования перечислены ниже.

Не садитесь за руль и не работайте с механизмами
Не принимайте этот препарат по крайней мере за 48 часов до кожных проб.
Имеют тяжелую печеночную недостаточность или редкие наследственные проблемы непереносимости сахара

Таблетка Лаура — Лекарственное взаимодействие

Если вы принимаете другие препараты или добавки, одновременно с данным препаратом, то эффективность Laura Tablet может измениться.Это может увеличить риск побочных эффектов или привести к тому, что лекарство не подействует должным образом. Расскажите своему врачу обо всех лекарствах, витаминах и травяных добавках, которые вы принимаете, чтобы врач мог помочь вам предотвратить или контролировать взаимодействие лекарств.

Laura Tablet может вступать во взаимодействие со следующими препаратами и товарами:

Ампренавир
Кларитромицин
Эритромицин
Флуконазол
Флуоксетин
Кетоконазол

Таблетка Лаура — Противопоказания

Повышенная чувствительность к Laura Tablet является противопоказанием.Кроме того, Laura Tablet не следует использовать при наличии у вас следующих состояний:

Грудное вскармливание
Дети до 2 лет
Гиперчувствительность
Беременная

Таблетки лоратадина 10 мг — Сводка характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

Каждая таблетка содержит 10 мг лоратадина.

Наполнитель с известным эффектом:

Каждая таблетка содержит 71 шт.Моногидрат лактозы 10 мг

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Таблетка.

Белые или почти белые круглые плоские таблетки без покрытия с тиснением «KH» на одной стороне и центральной линией разделения на обратной.

Таблетки лоратадина показаны для симптоматического лечения аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы.

Позология

Взрослые и дети старше 12 лет:

10 мг один раз в сутки.Таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

Дети от 2 до 12 лет с:

Масса тела более 30 кг: 10 мг один раз в сутки.

Масса тела 30 кг или менее: эти таблетки не подходят для детей с массой тела менее 30 кг.

Эффективность и безопасность таблеток лоратадина у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует назначать более низкую начальную дозу, поскольку у них может быть снижен клиренс лоратадина.Начальная доза 10 мг через день рекомендуется для взрослых и детей с массой тела более 30 кг, а для детей с массой тела 30 кг и менее рекомендуется 5 мл (5 мг) через день.

У пожилых людей или пациентов с почечной недостаточностью корректировки дозы не требуется.

Способ применения

Для приема внутрь.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Лоратадин в таблетках следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. 4.2).

Это лекарство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

Прием таблеток лоратадина следует прекратить по крайней мере за 48 часов до кожных проб, поскольку антигистаминные препараты могут предотвратить или уменьшить другие положительные реакции на индекс реактивности кожи.

При одновременном приеме с алкоголем таблетки лоратадина не обладают потенцирующими эффектами, что подтверждается исследованиями психомоторных функций.

Возможное взаимодействие со всеми известными ингибиторами CYP3A4 или CYP2D6 может приводить к повышению уровня лоратадина (см. Раздел 5.2), что может вызвать усиление нежелательных явлений.

Сообщалось о повышении концентрации лоратадина в плазме после одновременного применения с кетоконазолом, эритромицином и циметидином в контролируемых исследованиях, но без клинически значимых изменений (включая электрокардиографические).

Педиатрическое население

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 подверженных воздействию исходов) указывает на отсутствие уродств и фето / неонатальной токсичности лоратадина. Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3). В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования лоратадина во время беременности.

Кормление грудью

Лоратадин выделяется с грудным молоком, поэтому применение лоратадина не рекомендуется кормящим женщинам.

Плодородие

Нет данных о мужской и женской фертильности.

В клинических испытаниях, оценивающих способность управлять автомобилем, у пациентов, получавших лоратадин, не наблюдалось никаких нарушений. Таблетки лоратадина не оказывают или оказывают незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами.Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что очень редко некоторые люди испытывают сонливость, которая может повлиять на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

В клинических испытаниях в педиатрической популяции у детей в возрасте от 2 до 12 лет частыми побочными реакциями, о которых сообщалось помимо плацебо, были головная боль (2,7%), нервозность (2,3%) и утомляемость (1%).

В клинических испытаниях с участием взрослых и подростков по ряду показаний, включая АР и CIU, при рекомендуемой дозе 10 мг в день побочные реакции на лоратадин были зарегистрированы у 2% пациентов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.Наиболее частыми побочными реакциями помимо плацебо были сонливость (1,2%), головная боль (0,6%), повышение аппетита (0,5%) и бессонница (0,1%).

Табличный список побочных реакций

Следующие побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, перечислены в следующей таблице по системным классам органов. Частоты определяются как очень распространенные (≥ 1/10), общие (от ≥ 1/100 до <1/10), необычные (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до <1/1000). ), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности

Класс системного органа	Частота	Побочная реакция на лекарство
Нарушения иммунной системы	Очень редко	Реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и анафилаксию)
Расстройства нервной системы	Очень редко	Головокружение, судороги
Сердечные расстройства	Очень редко	Тахикардия, сердцебиение
Желудочно-кишечные расстройства	Очень редко	Тошнота, сухость во рту, гастрит
Заболевания печени и желчевыводящих путей	Очень редко	Нарушение функции печени
Заболевания кожи и подкожной клетчатки	Очень редко	Сыпь, алопеция
Общие расстройства и состояние места введения	Очень редко	Усталость
Расследования	Неизвестно	Масса увеличена

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат.Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт схемы желтых карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтые карточки MHRA в Google Play или Apple App Store.

Передозировка лоратадином увеличивает возникновение антихолинергических симптомов. Сообщалось о сонливости, тахикардии и головной боли при передозировке.

В случае передозировки следует принять общие симптоматические и поддерживающие меры и поддерживать их столько, сколько необходимо.Может быть предпринята попытка введения активированного угля в виде суспензии с водой. Можно рассмотреть возможность промывания желудка. Лоратадин не удаляется при гемодиализе, и неизвестно, удаляется ли лоратадин при перитонеальном диализе. После оказания неотложной помощи медицинское наблюдение за пациентом должно быть продолжено.

Фармакотерапевтическая группа: антигистаминные средства — антагонист H ₁, код АТХ: R06A X13.

Механизм действия

Лоратадин, активный ингредиент в таблетках лоратадина, представляет собой трициклический антигистамин с селективной периферической активностью H ₁ -рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Лоратадин не обладает клинически значимыми седативными или антихолинергическими свойствами у большинства населения и при использовании в рекомендованной дозировке.

Во время длительного лечения не было клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности, показателей лабораторных анализов, физикальных обследований или электрокардиограмм.

Лоратадин не обладает значительной активностью рецепторов H ₂. Он не подавляет захват норадреналина и практически не влияет на сердечно-сосудистую функцию или на внутреннюю активность кардиостимулятора.

Исследования кожных волдырей с гистамином у человека после однократной дозы 10 мг показали, что антигистаминный эффект проявляется в течение 1-3 часов, достигает пика через 8-12 часов и продолжается более 24 часов. Не было доказательств толерантности к этому эффекту после 28 дней приема лоратадина.

Клиническая эффективность и безопасность

Более 10 000 субъектов (12 лет и старше) получали лоратадин в таблетках по 10 мг в контролируемых клинических испытаниях.

Таблетки лоратадина по 10 мг один раз в сутки превзошли плацебо и аналогичны клемастину в улучшении воздействия на назальные и неназальные симптомы АР.В этих исследованиях сонливость возникала реже при приеме лоратадина, чем при приеме клемастина, и примерно с такой же частотой, как при приеме терфенадина и плацебо. Среди этих субъектов (12 лет и старше) 1000 субъектов с CIU были включены в плацебо-контролируемые исследования. Доза лоратадина в дозе 10 мг один раз в сутки превосходила плацебо в лечении CIU, что было продемонстрировано уменьшением сопутствующего зуда, эритемы и крапивницы. В этих исследованиях частота сонливости при приеме лоратадина была такой же, как и при приеме плацебо.

Педиатрическое население

Примерно 200 педиатрических субъектов (от 6 до 12 лет) с сезонным аллергическим ринитом получали сироп лоратадина в дозах до 10 мг один раз в день в контролируемых клинических испытаниях. В другом исследовании 60 детей (от 2 до 5 лет) получали 5 мг сиропа лоратадина один раз в день. Неожиданных нежелательных явлений не наблюдалось. Педиатрическая эффективность была аналогична эффективности, наблюдаемой у взрослых.

Поглощение

Лоратадин быстро и хорошо всасывается.Одновременный прием пищи может немного замедлить всасывание лоратадина, но не влияет на клинический эффект. Параметры биодоступности лоратадина и активного метаболита пропорциональны дозе.

Распределение

Лоратадин сильно связан (от 97% до 99%), а его активный основной метаболит дезлоратадин (DL) умеренно (от 73% до 76%) связывается с белками плазмы.

У здоровых субъектов период полувыведения лоратадина и его активного метаболита в плазме составляет приблизительно 1 и 2 часа соответственно.

Биотрансформация

После перорального приема лоратадин быстро и хорошо всасывается и подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения, в основном за счет CYP3A4 и CYP2D6. Основной метаболит дезлоратадин (DL) — фармакологически активен и отвечает за большую часть клинического эффекта. Лоратадин и DL достигают максимальной концентрации в плазме (Tmax) через 1–1,5 часа и 1,5–3,7 часа после приема, соответственно.

Ликвидация

Примерно 40% дозы выводится с мочой и 42% с калом в течение 10 дней и в основном в форме конъюгированных метаболитов.Примерно 27% дозы выводится с мочой в течение первых 24 часов.

Менее 1% активного вещества выводится в неизмененном виде в активной форме, как лоратадин или DL.

Средний период полувыведения у здоровых взрослых субъектов составлял 8,4 часа (диапазон от 3 до 20 часов) для лоратадина и 28 часов (диапазон от 8,8 до 92 часов) для основного активного метаболита.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической почечной недостаточностью как AUC, так и пиковые уровни в плазме (Cmax) увеличивались для лоратадина и его активного метаболита по сравнению с AUC и пиковыми уровнями в плазме (Cmax) пациентов с нормальной функцией почек.Средний период полувыведения лоратадина и его активного метаболита существенно не отличался от такового у нормальных субъектов. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику лоратадина или его активного метаболита у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени AUC и пиковые уровни в плазме (Cmax) лоратадина были удвоены, в то время как фармакокинетический профиль активного метаболита существенно не изменился по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.Период полувыведения лоратадина и его метаболита составлял 24 часа и 37 часов, соответственно, и увеличивался с увеличением тяжести заболевания печени.

Пожилые

Фармакокинетический профиль лоратадина и его активного метаболита сопоставим у здоровых взрослых добровольцев и у здоровых гериатрических добровольцев.

Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях безопасности, фармакологии, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

В исследованиях репродуктивной токсичности тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако длительные роды и снижение жизнеспособности потомства наблюдались у крыс при уровнях в плазме (AUC), в 10 раз превышающих уровни, достигаемые при использовании клинических доз.

Моногидрат лактозы,

микрокристаллическая целлюлоза (E460),

кукурузный крахмал,

стеарат магния.

Нет специальных мер предосторожности при хранении.

Блистерные упаковки из прозрачного прозрачного ПВХ / алюминия в картонной наружной коробке.

Размеры упаковки: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100

Доступны не все размеры упаковок.

Accord-UK Ltd

(Торговый стиль: Accord)

Уиддон-Вэлли

Барнстейпл

Девон

EX32 8NS

11 октября 2001

Обновлено: 10.11.2006

Взаимодействие вагинального микробиома и гормональных контрацептивов связано с протеомом слизистой оболочки и приобретением ВИЧ

Abstract

Изменения среды слизистой оболочки женских половых путей, такие как воспаление половых органов, были связаны с увеличением заражения ВИЧ у женщин.Поскольку микробиом и гормональные контрацептивы могут влиять на иммунитет слизистой оболочки влагалища, мы предположили, что эти компоненты могут взаимодействовать в контексте восприимчивости к ВИЧ. Используя ранее опубликованные данные микробиома 685 женщин в исследовании CAPRISA-004, мы сравнили относительный риск заражения ВИЧ в этой когорте, которые использовали инъекционный депо медроксипрогестерона ацетат (DMPA), норэтистерона энантат (NET-EN) и комбинированные пероральные контрацептивы (COC). ). У женщин, у которых доминировал Lactobacillus- , заражение ВИЧ было в 3 раза выше у женщин, принимавших DMPA, по сравнению с женщинами, принимавшими NET-EN или COC (OR: 3.27; 95% ДИ: 1,24–11,24, P = 0,0305). Этого не наблюдалось у женщин с преобладанием Lactobacillus- (OR: 0,95, 95% CI: 0,44–2,15, P = 0,895) (взаимодействие P = 0,0686). Более высокие уровни МПА в сыворотке связаны с усилением молекулярных путей воспаления в слизистой влагалища у женщин с преобладанием Lactobacillus , но никаких различий не наблюдалось у женщин, не доминирующих по отношению к Lactobacillus . Это исследование предоставляет данные, предполагающие взаимодействие между микробиомом, гормональными контрацептивами и восприимчивостью к ВИЧ.

Информация об авторе

Изменения слизистой оболочки женских половых путей связаны с увеличением заражения ВИЧ среди женщин. Поскольку и вагинальный микробиом, и гормональные контрацептивы влияют на иммунитет слизистых оболочек, мы исследовали их взаимодействие с восприимчивостью к ВИЧ. Мы охарактеризовали микробиомы влагалища у 685 женщин из исследования CAPRISA-004, которые использовали три основных типа гормональных контрацептивов, включая инъекционный депо медроксипрогестерона ацетат (DMPA), норэтистерона энантат (NET-EN) и комбинированные пероральные контрацептивы (COC).У 40% женщин с микробиомами, истощенными по Lactobacillus-, уровень заражения ВИЧ не отличался между группами противозачаточных средств. Однако у 60% женщин с преобладающим бактериальным таксоном Lactobacillus риск заражения ВИЧ был в 3 раза выше (у женщин, принимавших ДМПА, по сравнению с женщинами, принимающими НЭТ-ЭН и КОК). Более высокие уровни медроксипрогестерона ацетата в сыворотке у женщин с преобладанием Lactobacillus связаны с усилением путей цервиковагинального воспаления в протеоме слизистой оболочки, биомаркеры которого связаны с восприимчивостью к ВИЧ.Это исследование предоставляет данные, предполагающие взаимодействие между микробиомом, гормональными контрацептивами и восприимчивостью к ВИЧ.

Образец цитирования: Ноэль-Ромас Л., Пернер М., Молатлхеги Р., Фарр Зуэнд С., Мабхула А., Хогер С. и др. (2020) Взаимодействие вагинального микробиома и гормональных контрацептивов связано с протеомом слизистой оболочки и приобретением ВИЧ. PLoS Pathog 16 (12): e1009097. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097

Редактор: Гвидо Сильвестри, Университет Эмори, США

Поступило: 21 июля 2020 г .; Одобрена: 26 октября 2020 г .; Опубликовано: 23 декабря 2020 г.

Авторские права: © 2020 Noël-Romas et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Финансирование этого исследования было предоставлено за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения CIHR) (A.D.B., L.R.M. TMI 138658) (A.D.B: Премия нового исследователя в области биомедицинских и клинических исследований ВИЧ / СПИДа: 154042) и Агентства общественного здравоохранения Канады (A.D.B .; https://www.canada.ca/en/public-health.html). М.П. является стипендиатом CIHR и Совета по исследованиям в области здравоохранения Манитобы (https://researchmanitoba.ca/). L.R.M. поддерживается премией CIHR New Investigator Award (https://cihr-irsc.gc.ca/). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Слизистая оболочка женских половых путей является первым местом контакта ВИЧ во время полового акта. Активный иммунный ответ в женских половых путях важен для защиты от инфекций, передаваемых половым путем; однако в случае ВИЧ это может быть пагубным, поскольку уже существующее воспаление половых органов может увеличить риск заражения женщины ВИЧ [1, 2].Таким образом, факторы, которые могут изменять иммунный ландшафт женских половых путей, важны для восприимчивости к болезням.

Основным фактором гомеостатического баланса микросреды слизистой оболочки является микробиом. Влагалище содержит комменсальные виды Lactobacillus , которые вырабатывают молочную кислоту для снижения рН влагалища, способствуют целостности эпителиального барьера и увеличивают секрецию антимикробных факторов [3, 4], чтобы вместе помочь сдерживать патогенные организмы.Однако микрофлора влагалища многих женщин вместо этого заселена анаэробами, такими как G . vaginalis , Atopobium , Prevotella , Fusobacterium spp . И др. [5, 6], которые часто связаны с бактериальным вагинозом (БВ) [7, 8]. Молекулярные методы уточнили наше понимание микробиома влагалища и определили различные типы состояния сообщества или цервикотипы, которые определяются преобладанием определенных таксонов [5, 6, 9, 10].В целом, распространенность разнообразных профилей вагинального микробиома, истощенных по Lactobacillus , как правило, выше в исследованиях женщин из стран Африки к югу от Сахары [9–12]. Эти неоптимальные профили микробиома влагалища связаны с повышенным риском заражения ВИЧ [13], а несколько микробных таксонов связаны с повышенной восприимчивостью к ВИЧ [14]. Неудивительно, что такие профили микробиома связаны с производством воспалительных цитокинов, нарушением эпителиального барьера и рекрутированием клеток-мишеней ВИЧ [3, 9], что указывает на то, что микробиом влияет на местную иммунную среду слизистой оболочки.

Инъекционные гормональные контрацептивы, такие как внутримышечный депо медроксипрогестерона ацетат (DMPA) и норэтиндрон / норэтистерон энантат (NET-EN), широко используются в странах Африки к югу от Сахары и чаще используются по сравнению с оральными контрацептивами, имплантатами или внутриматочными устройствами. В некоторых исследованиях было показано, что использование DMPA влияет на слизистую оболочку влагалища, что включает повышение уровня или статуса активации иммунных клеток влагалища [15–18].DMPA также был связан с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов [17, 19, 20]; однако увеличение выработки цитокинов не наблюдалось во всех исследованиях [16,18,21,22]. Модели на животных показали, что ДМПА может ассоциироваться со снижением толщины эпидермального барьера влагалища [23–25], что было подтверждено в некоторых исследованиях на людях [26], но не подтверждено в других [15, 27, 28]. Анализ Omics образцов слизистой оболочки человека показал, что DMPA может изменять пути восстановления эпителия влагалища на молекулярном уровне, что может влиять на проницаемость эпителия [29, 30].В то время как обсервационные исследования связывают использование DMPA с повышенным риском заражения ВИЧ у женщин [31–33], испытание «Доказательства для вариантов контрацепции и исходы при ВИЧ» было разработано для лучшей оценки этого вопроса и не показало значительного увеличения риска заражения ВИЧ между DMPA, медью. ВМС и имплант LNG [34]. Хотя исследование ECHO подтвердило профиль безопасности DMPA, взаимодействие между гормональными контрацептивами и иммунологией слизистых оболочек до сих пор полностью не изучено. Недавнее обсервационное исследование обнаружило взаимосвязь между статусом BV и использованием инъекционных гормональных контрацептивов на заболеваемость ВИЧ [35], предполагая, что факторы слизистых оболочек могут иметь важное значение.

Ранее мы охарактеризовали состав вагинального микробиома женщин из Южной Африки, участвовавших в исследовании CAPRISA 004 [36]. Используя эти данные, которые также включают данные о воспалительных путях слизистой оболочки хозяина [3, 29, 37, 38], мы исследовали взаимосвязь между риском заражения ВИЧ, вагинальным микробиомом, цервиковагинальными путями воспаления и гормональными контрацептивами.

Результаты

Использование гормональных контрацептивов участниками исследования

Использование эффективных методов контрацепции было частью критериев отбора для исследования CAPRISA 004 [39].Из 685 участников, включенных в это исследование, большинство женщин использовали DMPA (65,6%), в то время как другие использовали либо NET-EN (18,0%), либо COC (14,2%) во время посещения для отбора проб (таблица S1). . Большинство женщин сообщили об использовании одного и того же метода контрацепции как при включении в исследование, так и при посещении выборки (91,7%) (таблица S2). Только 16 женщин в исследовании (2,3%) сообщили об использовании негормональных контрацептивов, большинству из которых была проведена перевязка маточных труб (n = 13), а остальные 3 женщины сообщили, что либо перенесли гистерэктомию, либо использовали исключительно мужские презервативы. или сообщили, что не использовали противозачаточные средства.У нас были ограниченные статистические возможности для оценки группы негормональных контрацептивов; поэтому эта группа была включена только в качестве анализа чувствительности в последующих сравнениях.

Микробное разнообразие влагалища у участников исследования

Мы идентифицировали бактериальные белки с помощью масс-спектрометрического анализа образцов цервиковагинального лаважа от участников исследования CAPRISA 004, который был ранее опубликован в Klatt et al . 2017 [36] (см. Материалы и методы), и кратко описан для описания метапротеомного состава участников исследования.Иерархическая кластеризация использовалась для разделения микробиомов на две отдельные группы на основе преобладающих бактериальных таксонов: те, которые были доминантными (LD) Lactobacillus- (> 50% бактериальных белков, принадлежащих к видам Lactobacillus ) и те, которые не являлись доминантными Lactobacillus . (без LD) (S1 Рис.). Доминантные микробиомы Lactobacillus имели наименьшее разнообразие бактериальных таксонов (средний H-индекс LD = 0,19), при этом большинство белков Lactobaicllus было отнесено к L . iners (среднее значение = 61,77%), 18,00% присвоено L . crispatus , а остальные 14,52% принадлежат другим Lactobacillus spp. Напротив, пациенты с профилями без LD были более разнообразными (средний индекс H = 1,00), где G . vaginalis была преобладающей бактерией (50,40%), с Prevotella (7,82%), Pseudomonas (5,44%), Mobiluncus (5,13%) и другими анаэробными таксонами (таблица S3). Женщины с LD можно разделить на две основные группы, в том числе те, в которых преобладает L . crispatus (индекс H = 0,18) и L . дюймов (индекс H = 0,069). У женщин без LD были определены две основные подгруппы, в том числе подгруппы, в которых преобладает G . vaginalis (индекс H = 0,98) или полимикробные препараты с более высоким разнообразием (индекс H = 1,16). Исходные клинические, поведенческие и демографические характеристики, а также распределение исследуемых групп были схожими между группами LD и non-LD (таблица S4). Однако небольшая часть женщин с микробиомами без LD сообщила об использовании негормональных методов контрацепции чаще, чем женщины с микробиомами LD (4.0% против 1,2%, P = 0,0143).

Риск заражения ВИЧ у женщин с LD и без LD, использующих различные гормональные контрацептивы

Мы оценили влияние микробиома на риск заражения ВИЧ среди женщин, использующих различные типы контрацептивов. В группе LD использование DMPA было связано с 3,27-кратным увеличением вероятности ВИЧ-инфекции по сравнению с женщинами, использующими другие гормональные контрацептивы (NET-EN или COC) (Частота использования DMPA: 87,1% [случаи LD] против 66,5% [ LD Controls]; ИЛИ: 3.27, 95% ДИ: 1,24–11,24, P = 0,0305) (рис. 1, таблица S5). Напротив, у женщин без LD DMPA использовался с одинаковой частотой в случаях и в контрольной группе (Частота использования DMPA: 63,3% [не-LD случаи] против 61,7% [не-LD контрольные]; OR: 0,95, 95% CI: 0,44–2,15, P = 0,895) (рис. 1, таблица S5). Статистическая тенденция наблюдалась для взаимодействия между вагинальным микробиомом и использованием DMPA в отношении вероятности заражения ВИЧ (взаимодействие P = 0,0686). Включение в группу сравнения лиц, не употребляющих ГС, не повлияло на результаты (таблица S5).При использовании исходных данных, а не посещений, данные о применении противозачаточных средств не повлияли на общие оценки риска, связанные с использованием DMPA в подгруппах LD или non-LD (таблица S6). Поправки на исходные клинические переменные, неравномерно распределенные между DMPA или COC / NET-EN в любой группе микробиома (таблица S7), существенно не изменили эти результаты (таблица S8).

Рис. 1. Вероятность сероконверсии ВИЧ по типу микробиома у женщин, использующих различные гормональные контрацептивы.

Вероятность ВИЧ-сероконверсии оценивалась у женщин, принимавших ДМПА, по сравнению с другими гормональными контрацептивами (NET-EN и / или КОК) с использованием логистической регрессии.Сравнения проводились в виде стратифицированного анализа женщин, у которых было доминантных Lactobacillus (n = 407) или не Lactobacillus доминантных (n = 287) типов вагинального микробиома, или всех участников (n = 685). Значительная связь между DMPA и риском заражения ВИЧ наблюдалась только в подгруппе женщин с доминированием Lactobacillus . Полные статистические результаты основных сравнений можно найти в таблице S5.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.g001

Вероятность заражения ВИЧ между группами LD и non-LD была одинаковой (OR: 1,51, 95% CI: 0,89–2,57, P = 0,123), а поправки на сексуальное поведение (частота половых контактов , количество партнеров и использование презервативов), инфекция HSV-2, группа исследования, место исследования, возраст и другие исходные переменные существенно не повлияли на эти результаты (таблица S9). Несмотря на ограниченную статистическую мощность, для корректировки любого защитного эффекта L . crispatus , мы проанализировали L . исследовал доминирующих женщин независимо и обнаружил, что частота использования DMPA в случаях выше (83,3% [случаи] против 66,7% [контроль]; OR: 2,50; 95% ДИ: 0,91–8,79, P = 0,103). Нам не удалось оценить влияние DMPA на заражение ВИЧ в L . crispatus женщин с доминированием, так как все 3 сероконвертера входили в группу DMPA.

В исследовании всех женщин, участвовавших в исследовании, независимо от типа микробиома, связь между DMPA и повышенным риском заражения ВИЧ больше не была очевидна по сравнению с NET-EN и КОК в качестве единой контрольной группы (частота использования DMPA: 75.4% [случаи] против 64,6% [контроль]; OR: 1,56, 95% ДИ: 0,87–2,95, P = 0,151), или отдельно (DMPA vs NET-EN: OR = 1,64, 95% CI = 0,79–3,84, P = 0,213; DMPA vs COC: OR = 1,47, 95% ДИ: 0,68–3,65, P = 0,363) (рис. 1, таблица S5). Как указано выше, сравнение использования противозачаточных средств на исходном уровне, а не во время посещения исследования, не повлияло на эти наблюдения (таблица S6), а корректировки исходных переменных, связанных с зарегистрированным использованием DMPA, не оказали значительного влияния (таблицы S7 и S8).В целом, заражение DMPA-ассоциированным ВИЧ наблюдалось только в доминирующей группе Lactobacillus .

Взаимодействие микробиома с DMPA не было связано с использованием геля тенофовира и заражением ВИЧ

Поскольку ранее сообщалось, что тенофовир показал снижение заражения ВИЧ на 39% в этой когорте [40], мы оценили, влияет ли защитный эффект геля тенофовира на эти результаты. Группа исследования была сбалансирована между группами гормональных контрацептивов ( P = 0.6, таблица S1). Скорректированные модели, которые включали группу исследования, соответствовали нескорректированным результатам ( P = 0,164; aOR _LD = 3,33 (1,26–11,50), P = 0,0285; aOR _{без LD} = 0,94 (0,43–2,13) , P = 0,873; aOR _{для всех женщин} = 1,54 (0,86–2,92), P = 0,164) (таблица S8). Включение приверженности к гелю в скорректированную модель также не повлияло на результаты (таблица S8). Затем мы исследовали влияние взаимодействия DMPA-микробиома на риск заражения ВИЧ у женщин, получавших только плацебо (n = 340).Только в группе плацебо женщины с LD, принимавшие DMPA, по оценкам, имели повышенный риск заражения ВИЧ в 3,19 раза, что было аналогично увеличению в 3,27 раза, наблюдаемому при включении участников, рандомизированных для приема тенофовира; однако с уменьшением статистической мощности это наблюдение имело тенденцию к P = 0,0701 (частота использования DMPA: 90,5% [случаи] против 66,5% [контроль]; OR: 3,19; 95% ДИ: 1,04–4,46, P = 0,0701). Среди женщин без LD, рандомизированных в группу плацебо, снова не наблюдалось никакого эффекта у женщин без LD (Частота использования DMPA: 68.8% [случаев] против 67,8% [контроля]; ИЛИ: 1,05; 95% ДИ: 0,35–3,51, P = 0,939), ни у всех женщин (Частота использования ДМПА: 78,9% [случаи] против 67,0% [контроль]; ОШ: 1,85; 95% ДИ: 0,85–4,46, P = 0,141). В целом, описанный ранее 39% защитный эффект тенофовира не может быть объяснен данными о риске гормональной контрацепции ВИЧ.

Состав бактериальных таксонов у женщин с LD и без LD, использующих различные гормональные контрацептивы

Затем мы изучили бактериальный состав в разных группах гормональных контрацептивов.Общий состав микробиома был сходным у женщин, использующих разные методы гормональной контрацепции (S2A и S2B фиг.). Группа DMPA показала более низкое альфа-разнообразие по сравнению с группами COC и негормональных контрацептивов (средний индекс H = 0,24 (DMPA) против 0,62 (COC), P = 0,0111; Non-HC = 0,98; P = 0,0347) , но не в NET-EN (S2C, рис.). Относительная численность L . crispatus и L . iners не отличался между DMPA и пользователями NET-EN, COC или Non-HC (S2D, рис.).У женщин, принимавших ДМПА, уровень Gardnerella был немного ниже (-7,71%, корректировка P = 0,0375) и Megasphaera (-0,22%, корректировка P = 0,0295) по сравнению с потребителями КОК, но были нет различий относительно пользователей NET-EN (рис. S2D и S3A). Важно отметить, что поправка на эти различия таксонов не повлияла существенно на взаимосвязь между использованием DMPA и риском заражения ВИЧ во всей когорте (прил. OR: 1,60, 95% CI: 0,89–3,04, P = 0.129 и прил. OR: 1,53, 95% ДИ: 0,85–2,89, P = 0,173 для скорректированных моделей Gardnerella и Megasphaera соответственно). Кроме того, не было различий в индивидуальных уровнях таксонов, связанных с использованием гормональных контрацептивов у женщин с LD или без LD (S3B и S3C Fig, соответственно). Таким образом, различия в таксонах между группами противозачаточных средств были незначительными и не могли объяснить связи риска заражения ВИЧ между группами противозачаточных средств.

Уровни МПА в сыворотке связаны с изменениями цервиковагинального протеома у

женщин с преобладанием Lactobacillus

Затем мы исследовали различия в молекулярных путях у женщин с LD и без LD с уровнями сывороточного MPA.Подмножество когорты (n = 443) имело уровни MPA, количественно определенные с помощью масс-спектрометрии, которые были разделены на две группы: группы с неопределяемым или низким MPA (≤50–299 пг / мл, n = 253) по сравнению с теми, у кого уровень MPA был от умеренного до высокого. Уровни MPA (> 300 пг / мл, n = 190), которые для простоты были обозначены как «низкие» или «высокие» группы. Обнаруженные уровни MPA в значительной степени совпадали с сообщениями об использовании DMPA, и только 2,87% женщин, которые сообщили, что DMPA имеют уровни ниже обнаруживаемого MPA. У немногих женщин, которые сообщили об использовании NET-EN, COC или Non-HC, были обнаружены высокие уровни MPA (4.55%, 1,59% и 0,0% соответственно) (таблица S10). У небольшого числа женщин из подисследования MPA, которые сообщили об использовании КОК или NET-EN при посещении выборки, были обнаружены низкие уровни MPA в сопоставленных образцах (14/85, 16%), из которых 8 (9,4%) сообщили об использовании DMPA. по крайней мере, одно посещение ранее в испытании. Никаких различий в численности отдельных бактериальных таксонов в соответствии с уровнями MPA (таблица S11) не наблюдалось, что согласуется с приведенными выше анализами состава микробиома в зависимости от указанного типа контрацептива.

Цервиковагинальные протеомные различия были более выражены у женщин с LD при стратификации по уровням MPA по сравнению с женщинами без LD (данные S1).В общей сложности 18,2% белков были значимо связаны с уровнями MPA у женщин с LD при строгости P <0,05 и 5%, прошедших FDR = 0,05, по сравнению с 10,2% белков у женщин без LD, которые были значимыми на P <0,05, и ни один не проходит через FDR (рис. 2A). Эти протеомные различия у женщин с LD связаны с путями, связанными с метаболизмом глюкозы (гликолиз / глюконеогенез), активацией иммунной системы (ERK, передача сигналов 14-3-3, хемотаксис клеток), ответом на окислительный стресс, опосредованным NRF2, и путями развития тканей (рис. 2B). ).Иерархический кластерный анализ этих белков показал две отдельные ветви (S4A фиг.), Где группа LD / low MPA сгруппировалась независимо от всех других групп. Женщины из группы LD / низкого MPA в 2,63 раза чаще попадали в ветвь 1 (FET P = 1.79E-4, S4B фиг.), Что ассоциировалось с более низкой экспрессией метаболизма глюкозы и путей воспаления (S4A фиг.). Эта тенденция также наблюдалась в подгруппах Lactobacillus , включая L . crispatus и L . дюймов (рис. S4B). Напротив, женщины из группы LD / высокого MPA объединялись со всеми женщинами без LD независимо от уровня MPA, из которых 97,1% находились в ветви 2, что связано с увеличением метаболизма глюкозы и путей воспаления. Это соотношение зависело от дозы между уровнями MPA и протеомом влагалища. В общей сложности 64/576 белков (11,1%) коррелировали с уровнями MPA у женщин с LD при FDR = 5%, в то время как никакие белки не коррелировали в значительной степени с уровнями MPA у женщин без LD после исправления множественных проверок гипотез, что согласуется с «высоким» »По сравнению с« низким »анализом MPA, представленным выше (S5 рис.).

Рис. 2. MPA-ассоциированные изменения цервиковагинального протеома у женщин с преобладанием Lactobacillus .

(A) Графики вулкана отображают цервиковагинальные белки хозяина, дифференциально обильные у женщин с «высоким» MPA (> 300 пг / мл, n = 190) по сравнению с «низким» MPA (≤50 пг / мл-299 пг / мл, n = 253) для каждого типа микробиома (LD и non-LD) с использованием двусторонних независимых t-тестов (FDR = 5%; 576 белков; номера участников: LD-High MPA = 120, LD-Low MPA = 140, non-LD- Высокое MPA = 70, отличное от LD — Низкое MPA = 113).Полные статистические результаты и описания белков доступны в S1 Data. (B) Белки с различным содержанием MPA были аннотированы для функциональных путей с использованием базы данных DAVID Gene Ontology и базы данных анализа пути изобретательности (отображается -log ₁₀ (значение P )). MPA = медроксипрогестерона ацетат, LD = Lactobacillus доминантный, non-LD = Non- Lactobacillus доминантный, ns = несущественный.

https://doi.org/10.1371 / journal.ppat.1009097.g002

Используя подход машинного обучения, используя метод LASSO (оператор наименьшего абсолютного сжатия и выбора) с перекрестной проверкой с помощью PLSDA (частичный дискриминантный анализ наименьших квадратов), мы определили минимальный набор белков. необходимо различать эти группы. Эта модель показала высокую точность классификации (82,7%) (AUC = 0,827, P <0,0001, рис. 3A) для отделения женщин из группы LD / низкого MPA от женщин в группе LD / высокого MPA и всех женщин без LD (рис. 3B). ).LASSO идентифицировал 17 характеристик белка, способствующих этой модели (рис. 3C, левая панель), из которых 5 белков положительно загружены (выше в группе LD / низкого MPA) и 12 белков отрицательно загружены (выше у всех других женщин: LD / высокое MPA и все женщины без LD). Положительно загруженные функции, связанные со структурными функциями эпителия, включая малые богатые пролином белки (SPRR2A), репетин (RPTN) и фибулин (FBLN1). К отрицательно загруженным функциям относятся факторы детоксикации и репарации (глутатион-S-трансфераза P (GSTP1) и белок, связывающий повреждение ДНК 1 (DDB1)), факторы пролиферации клеток (нуклеозиддифосфаткиназа A (NME1)), кальций-связывающие белки (S100A6 / 8), и белки углеводного обмена, такие как фруктозо-бисфосфатальдолаза (ALDOC), гликогенфосфорилаза (PYGL) и 6-фосфоглюконолакотоназа (PGLS).Анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что наличие во влагалищной жидкости уровней выше среднего уровня ALDOC, PYGL и PGLS может прогнозировать повышение вероятности заражения ВИЧ у всех женщин (рис. 3C, правая панель). Биомаркеры, связанные с MPA-риском, показали градиентный эффект, при котором численность была самой низкой у женщин из группы LD / низкого MPA, со значительно повышенными уровнями в группе LD / высоким MPA, которые далее увеличивались у всех женщин без LD, у которых MPA больше не имел значительный эффект на экспрессию биомаркера (фиг. 3D и S6, фиг.).В целом более высокие уровни MPA связаны с большей степенью измененных уровней белка слизистой оболочки влагалища у женщин с LD, которые участвуют в повышенном метаболизме углеводов и клеточном метаболизме с более низкими биологическими путями поддержания эпителия.

Рис. 3. Сигнатуры цервиковагинального белка, связанные с уровнями MPA у женщин с доминированием вагинальных Lactobacillus .

Алгоритм LASSO идентифицировал 17 белков, которые лучше всего классифицируют LD женщин с низким уровнем MPA от LD женщин с высокими уровнями MPA, а также всех женщин без LD.(A) График площади под кривой (AUC) показывает, что сигнатура белка позволяет точно классифицировать женщин с вагинальным микробиомом LD и низким уровнем MPA в сыворотке из других групп (AUC = 0,827, P <0,0001). (B) График PLSDA показывает женщин с LD / низким MPA, отделенных от других групп по X-вариациям 1 и 2. (C) График нагрузок показывает вклад белка в выявленную сигнатуру. Оранжевые столбики указывают на увеличение белков в группе LD / низкого MPA, а фиолетовые столбцы указывают на повышение во всех других группах.Графики в виде прямоугольников и усов отображают отношения рисков (HR), рассчитанные на основе моделей пропорциональных рисков Кокса, между уровнями биомаркеров метаболизма глюкозы, ассоциированного с MPA, и риском заражения ВИЧ для всех женщин в исследовании (n = 685). (D) Экспрессия биомаркера риска MPA в группах микробиома-MPA. LASSO = оператор наименьшей абсолютной усадки и выбора, PLSDA = дискриминантный анализ частичных наименьших квадратов, MPA = медроксипрогестерона ацетат, LD = Lactobacillus доминантный, non-LD = не Lactobacillus доминантный, HR = отношение рисков, CI = 95% достоверность интервал.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.g003

Lactobacillus- обедненные вагинальные микробиомы ассоциируются с молекулярными сигнатурами воспаления половых органов

Чтобы лучше понять, почему MPA не ассоциируется с протеомными различиями у женщин без LD, мы исследовали пути воспаления хозяина, связанные с микробиомом. Изменения протеома хозяина были в значительной степени связаны с доминированием Lactobacillus , где 70,8% из 576 идентифицированных белков (FDR <5%, Log ₂-кратная разница (Log ₂ FD) = -3.1–1,9) были в разной степени многочисленны между женщинами с типами микробиома LD и non-LD (S7A, рис.). Величина различий протеома хозяина была наибольшей у женщин с полимикробным препаратом или G . vaginalis профилей доминирующего микробиома по сравнению с профилями L . crispatus (58,0% [Log ₂ FD: от -3,4 до 2,4] и 55,2% [Log ₂ FD = — 4,2 до 2,2] значимы при FDR = 5%, соответственно), тогда как меньшие различия наблюдались между L . iners доминирующая группа (14,2%, Log ₂ FD: от 1,7 до 1,5) (S7A, рис.). Наличие микробиома, не связанного с LD, связанного с повышенной активацией у хозяина воспалительных путей (передача сигналов IL-8 / IL-6, передача сигналов лейкоцитарной экстравазации), путей окислительно-восстановительной регуляции (передача сигналов eNOS, продукция NO / ROS, реакция на окислительный стресс, опосредованная NRF2), углеводов пути метаболизма (глюконеогенез, гликолиз и пентозофосфатный путь) и пути ремоделирования тканей (передача сигналов интегрина и ремоделирование эпителиальных спаек) по сравнению с микробиомами LD (| Z |> 0.5, P <0,05; S7B Рис). Многие функции, которые были увеличены у LD-женщин с высоким уровнем сывороточного MPA, перекрываются с функциями, связанными с микробиомами, не относящимися к LD, включая гликолиз I, глюконеогенез I, передачу сигналов протеинкиназы A, передачу сигналов интегрина и передачу сигналов ответа на окислительный стресс, опосредованного NRF2 (S7B, рис. ).

Различия в метаболических путях бактерий у женщин, использующих гормональные контрацептивы

Наконец, мы исследовали, были ли изменены бактериальные функциональные пути у женщин с LD, использующих различные гормональные контрацептивы.Распределение основных функциональных путей не связано с гормональными противозачаточными средствами (S8A, фиг.). Анализ основных компонентов бактериальных путей KEGG показал, что глобальные функциональные вариации не могут быть объяснены группами гормональных контрацептивов (S8B рис.), И никаких различий не наблюдалось в каких-либо бактериальных путях у женщин с LD, использующих разные типы гормональных контрацептивов (S8C рис.). Стратификация по уровням MPA также не выявила различий в бактериальных функциональных путях у женщин с LD.

Обсуждение

В этом исследовании мы показали взаимосвязь между вагинальным микробиомом, протеомом, гормональными контрацептивами и риском заражения ВИЧ.В подгруппе женщин с доминантным микробиомом Lactobacillus- уровни MPA связаны с изменениями цервиковагинального протеома и молекулярными путями воспаления. Это не было очевидным у женщин с микробиотой, отличной от Lactobacillus , у которых проявлялась активация воспалительных путей слизистой оболочки независимо от использования противозачаточных средств. Эти воспалительные признаки связаны с более чем трехкратной разницей в вероятности заражения ВИЧ между женщинами, принимающими DMPA, по сравнению с NET-EN и COC, что не наблюдалось у женщин с доминирующими сообществами, отличными от Lactobacillus .Хотя в данном исследовании мы не можем приписать причинно-следственную связь этим характеристикам заражению ВИЧ, оно предполагает, что важны взаимодействия между микробиомом, воспалением слизистой оболочки и гормональными контрацептивами. Подтверждение этих наблюдений в других когортах будет важным направлением в будущем. В то время как недавнее исследование ECHO не выявило значительной разницы в заболеваемости ВИЧ среди женщин, использующих ДМПА, ВМС или имплантаты LNG [34], изучение этих взаимодействий слизистой оболочки с заражением ВИЧ во время исследования ECHO может стать важным направлением для дальнейшего исследования.

Взаимодействие между DMPA и средой слизистой оболочки сложное. Использование DMPA связано с изменениями вагинальных эпителиальных путей и нарушением заживления ран, как это было видно в молекулярных исследованиях женщин, использующих DMPA [29, 41]. Использование DMPA приводит к истончению эпителия и увеличению близости ВИЧ к клеткам-мишеням, что наблюдалось в нескольких исследованиях [23, 42, 43]. DMPA также был связан с повышением провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-8, IP-10 и RANTES [19, 44], в то время как другие идентифицировали иммуносупрессивные реакции [22, 45], в том числе у некоторых женщин. из исследования CAPRISA 002 [21].Кроме того, DMPA может подавлять факторы противомикробной защиты, такие как HNP1-3, LL-37 и лактоферрин [46]. Недавние данные суб-исследования слизистой оболочки исследования ECHO показали увеличение цервикальных клеток Th27 у женщин через один месяц после начала DMPA [47], а другие исследования сообщают об увеличении цервикальных клеток-мишеней ВИЧ [42], которые высоко заразны ВИЧ. [48]. Эти взаимодействия на уровне слизистых оболочек могут иметь важное значение для восприимчивости к ВИЧ и еще не были полностью изучены в недавних рандомизированных клинических испытаниях, оценивающих относительный риск заражения ВИЧ при использовании различных гормональных контрацептивов [34].

В соответствии с предыдущими исследованиями, связывающими использование DMPA и вагинальное воспаление, мы наблюдали ассоциацию путей цервиковагинального воспаления с уровнями MPA в сыворотке. Эти пути включают пути реакции на окислительный стресс и метаболизм глюкозы. NRF-2 — это путь защиты от окислительного стресса; Последующие эффекты приводят к усилению метаболизма глюкозы [49], и на этот путь могут влиять прогестины [50]. Действительно, DMPA был связан с измененным метаболизмом глюкозы [51] и диабетом 2 типа [52].Ранее было показано, что метаболизм глюкозы важен для набора и активации CD4 + Т-клеток [53], и исследования показали, что гликолиз является важным путем в иммунном ответе CD4 + Т-клеток [54, 55]. Хотя CD4 + Т-клетки в этом исследовании не оценивались, эти пути могут иметь отношение к популяциям клеток-мишеней ВИЧ в слизистой оболочке влагалища. Дальнейшее изучение взаимосвязи между этими протеомными изменениями слизистой оболочки и клетками-мишенями ВИЧ будет важной областью будущих исследований.

Перекрывающиеся эффекты, связанные с микробиомами, отличными от Lactobacillus , и использованием DMPA ранее наблюдались, включая повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и IL-8 [56], и нарушения влагалищного эпителия. [3]. В соответствии с этим мы наблюдали перекрывающуюся активацию путей между микробиомами, отличными от Lactobacillus , и повышенными уровнями MPA, включая повышенный метаболизм сахара (гликолиз), реакцию на окислительный стресс, рекрутирование иммунных клеток, ремоделирование тканей и передачу сигналов интегрина.Возможно, что и DMPA, и микробиом частично сходятся с аналогичными воспалительными последствиями для слизистой оболочки половых органов. Эти связанные с MPA пути были более выражены при доминантных микробиомах Lactobacillus- . Это взаимодействие согласуется с недавними публикациями в CAPRISA 004, показывающими влияние микробиома на уровни цитокинов и воспаление половых органов [57].

Сообщалось о влиянии гормональных контрацептивов на состав и функцию микробиома.В большинстве случаев использование гормональных контрацептивов на основе прогестина было связано со снижением заболеваемости BV [32, 58, 59] и повышением уровня вагинальных Lactobacillus spp. [29]; однако другие сообщают о снижении уровней вагинальных лактобацилл, продуцирующих H ₂ O ₂ [43, 60, 61], увеличении микробного разнообразия [51] или отсутствии влияния на состав микробиома [62]. Мы наблюдали лишь незначительные различия в составе микробиома и никаких изменений в функциональных путях микробиома.Поскольку это исследование было сосредоточено на бактериальных протеомных путях, возможно, существуют различия в бактериальных метаболических путях, не отраженных в этом анализе, например, на уровне гена или метаболита. Кроме того, DMPA также был связан с более высокой частотой других ИППП, таких как Chlamydia trachomatis и Neisseria Gonorrhoeae [58, 63]. Мы не увидели различий в частоте ИППП среди пользователей противозачаточных средств, равно как и не увидели различий в уровнях L . crispatus или L . дюймов ; однако мы действительно наблюдали более низкие уровни BV-ассоциированных бактерий у женщин, принимающих DMPA, таких как Gardnerella и Megasphaera , что согласуется с другими исследованиями, упомянутыми выше.

Предыдущее исследование Haddad et al . использовали критерии Амселя для оценки того, как БВ влияет на частоту заражения ВИЧ у женщин, которые использовали гормональные противозачаточные средства, по сравнению с негормональными противозачаточными средствами [35]. В отличие от наших результатов, повышенный риск заражения ВИЧ при использовании DMPA наблюдался только у BV + женщин.В то время как исследование предоставило важные данные о продольном влиянии использования ПОУД на заражение ВИЧ, различия в дизайне исследования от нашего анализа могли привести к разным результатам: данные о слизистой оболочке не собирались в этом исследовании, негормональные контрацептивы были включены в качестве средства сравнения, и микробиом влагалища был классифицирован по клинической диагностике BV, а не по молекулярному типированию, которое может варьироваться [64]. Различия в воспалении половых органов у женщин с вагинальными Lactobacillus являются обычными, что способствует повышенному риску заражения ВИЧ, и, возможно, различались в этих двух группах исследования.Тем не менее, оба этих исследования предоставляют подтверждающие доказательства того, что микробиом взаимодействует с гормональными контрацептивами и заражением ВИЧ, и указывают на то, что дальнейшие исследования, включающие другие важные особенности, такие как воспаление половых органов, будут важной областью дальнейших исследований.

Это исследование имеет несколько ограничений, которые необходимо учитывать. В первую очередь, перекрестный характер этого исследования не мог оценить влияние колебаний микробиома или смены контрацептивов с течением времени; таким образом, это исследование ограничено уровнями микробиоты и MPA на момент отбора проб.Исследования показали, что самооценка использования гормональных контрацептивов и сексуального поведения может быть предвзятой из-за трудностей с воспоминаниями и социальной желательностью, что приводит к неправильной классификации [65]. Однако менее 3% женщин, которые сообщили об использовании DMPA, не имели MPA, обнаруженного в образцах сыворотки, и MPA был обнаружен на высоких уровнях только у 1,59% женщин, использующих COC, и 4,55% женщин, использующих NET-EN. Поскольку использование гормональных контрацептивов регистрировалось исследователем, это, вероятно, сводило ошибочную классификацию противозачаточных средств к минимуму.Кроме того, хотя сообщалось, что использование презервативов ниже у женщин, использующих DMPA, что было включено в наши скорректированные модели, мы не наблюдали каких-либо значительных различий в частоте заражения ИППП между пользователями DMPA и пользователями, не использующими DMPA. Поскольку данные о партнерах не собирались, полная корректировка с учетом потенциального контакта с ВИЧ не могла быть оценена. У нас не было возможности оценить риск заражения ВИЧ у женщин, которые не использовали гормональные контрацептивы, так как это была небольшая группа в CAPRISA 004. Кроме того, группы контрацептивов, использованные в этом исследовании, были смешаны с различиями, связанными с использованием гормональных контрацептивов, в том числе демографическими. характеристики, возраст, использование презервативов, возраст начала половой жизни и другие факторы.Однако наши скорректированные модели не показали значительного влияния на эти факторы при первичных наблюдениях. Наконец, размер групп противозачаточных средств не был сбалансирован, и большинство женщин принимали DMPA. Поскольку CAPRISA 004 не был разработан для изучения этого вопроса, это ограничивает статистические возможности для сравнения заражения ВИЧ между различными группами противозачаточных средств.

Поскольку основной конечной точкой исследования CAPRISA 004 было определение влияния использования геля тенофовира на заражение ВИЧ, мы предприняли дополнительные шаги для оценки защитного эффекта тенофовира на эти данные.Рандомизация исследуемой группы была сбалансирована между микробиомом и группами противозачаточных средств. Включение группы исследования и приверженности к гелю в модели риска не изменило наших результатов. Как было обнаружено в основном исследовании, параллельный анализ действия DMPA на Lactobacillus доминантных женщин, рандомизированных в группу плацебо, оценил вероятность заражения ВИЧ более чем в 3 раза по сравнению с другими гормональными контрацептивами. Важно отметить, что статистическая мощность этого субанализа была снижена, а статистическая значимость была снижена до P = 0.0701. В совокупности наше исследование 39% защитного эффекта тенофовира, о котором ранее сообщалось в Abdool Karim et al . не смогли объяснить взаимодействие между DMPA и вагинальным микробиомом, наблюдаемое в этом анализе [40].

Снижение риска заражения ВИЧ среди молодых женщин остается глобальным приоритетом в области здравоохранения. Это наблюдательное исследование является гипотезой и показывает, что микробиом, воспаление и гормональные контрацептивы могут взаимодействовать с риском заражения ВИЧ.Таким образом, рассмотрение контекста микробиома хозяина является важным фактором при изучении передачи ВИЧ и гормональных контрацептивов.

Материалы и методы

Заявление об этике

Этическое одобрение этого исследования было предоставлено комитетами по этике исследований на людях Университета Манитобы и Университета Квазулу-Натал. В это исследование были включены только женщины, которые предоставили письменное информированное согласие на хранение своих образцов для будущих исследований (NCT00441298).

Дизайн исследования

В это исследование были включены в общей сложности 685 женщин из исследования 004 Центра программы исследований СПИДа в Южной Африке (CAPRISA), у которых были данные о противозачаточных средствах. CAPRISA 004 проверил эффективность вагинального 1% геля тенофовира для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин, что было подробно описано ранее [40]. Из 889 женщин, изначально участвовавших в исследовании, 157 женщин не могли быть включены из-за отсутствия согласия на хранение образцов, 31 образец был техническими отклонениями, которые выходили за пределы нормального диапазона белкового сигнала, обнаруженного с помощью масс-спектрометрии, 13 образцов не имели бактериальных проб. были обнаружены белки, и еще 3 женщины отказались сообщить о своем методе контрацепции, в результате чего 23% из этого числа не могли быть включены в эти анализы.

образцов цервиковагинального лаважа (CVL) было собрано у участников исследования во время одновременных гинекологических осмотров при ежеквартальных посещениях. Точки выборки времени, включенные в это исследование, были взяты у женщин в ближайший доступный момент времени до сероконверсии (среднее время до сероконверсии = 4,7 +/- 3 месяца, n = 61), и случайным образом выбранные женщины, которые не заразились ВИЧ на протяжении всего периода. испытание (n = 624). Этот апостериорный анализ исследовал влияние контрацептивов и белков вагинальных бактерий на экспрессию иммунного пути хозяина и риск заражения ВИЧ.Сообщенный метод контрацепции во время отбора проб был использован для разделения женщин на две широкие категории: пользователи, вводящие внутримышечные инъекции депомедроксипрогестерона ацетата (DMPA) (n = 449), и те, кто использовал другие формы гормональных контрацептивов, в том числе 123 женщины, принимавшие норэтиндрон энантат (NET-EN). ) и 97 о комбинированных пероральных контрацептивах (КОК). Еще 16 женщин, которые использовали негормональные контрацептивы (Non-HC), также были обследованы.

Мы предположили, что уровни Lactobacillus , полученные с помощью масс-спектрометрии, будут важным медиатором гормонально-контрацептивных взаимодействий с иммунными профилями хозяина.Чтобы проверить это, мы разделили женщин на две отдельные группы: 1) низкая иммунная активация, Lactobacillus — доминантный профиль и 2) высокая иммунная активация, не доминантный профиль Lactobacillus для оценки различий иммунного протеома, связанных с использованием гормональных контрацептивов. при выполнении анализа конкретных групп микробиома в анализе чувствительности, когда это возможно. Взаимодействие, представляющее интерес, оценивали в сравнении с исходом ВИЧ в экспериментальном анализе случай-контроль с использованием логистической регрессии, как описано ниже.Все образцы были проанализированы масс-спектрометрией (МС) для характеристики протеома человека и бактерий во время отбора образцов. Полное описание серийных серий масс-спектрометрии, методология и параметры получения данных приведены ниже.

Пробоподготовка для масс-спектрометрии

Подробности приготовления этих образцов публиковались ранее [36]. Перед обработкой образцы исследования были рандомизированы. Технические специалисты и аналитики не имели доступа к идентификации пациентов, статусу сероконверсии ВИЧ и методу контрацепции.Равные количества (25 мкг) белков из каждого образца расщепляли до пептидов с использованием подготовки образцов с фильтрацией (FASP). Белки сначала денатурировали в буфере для обмена мочевины (UEB): 8 М мочевина (GE HealthCare, Чикаго, Иллинойс), 50 мМ буфер HEPES (Sigma, Сент-Луис, Миссури) при pH = 8,0. Денатурированные белки добавляли в фильтрующий картридж Nanosep 10 кДа (Pall, Port Washington, NY) и центрифугировали при 10000 x g. Затем белки восстанавливали 25 мМ дитиотреитолом (Sigma) в течение 20 минут при комнатной температуре, алкилировали 50 мМ йодацетамидом (Sigma) в течение 20 минут в темноте и промывали в UEB и 50 мМ буфере HEPES.Белки расщепляли 2 мкг трипсина (Promega, Madison, WI) при 37 ° C в течение ночи. Пептиды элюировали с фильтра с помощью 50 мМ буфера HEPES, сушили с помощью вакуумного центрифугирования и очищали от солей и детергентов с помощью жидкостной хроматографии с обращенной фазой (RP с высоким pH, микропоточный насос Agilent серии 1200, колонка Water XBridge) на стадии -функция градиента.

Масс-спектрометрический анализ слизистой оболочки шейки матки и влагалища

Масс-спектрометрический анализ выполняли, как описано ранее [36].Вкратце, 1 мкг пептида из каждого образца анализировали на нано-потоке Easy 1000, подключенном к масс-спектрометру Q-Exactive Plus с источником ионов нано-электрораспылением при 2,0 кВ (Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA), используя 100 C ₁₈ — колонка Easy-Spray с обращенной фазой ES803 (длина 50 см, диаметр 100 мкм, частицы 1,8 мкм; Thermo Fisher Scientific). Обзорное сканирование MS1 было выполнено с использованием масс-анализатора с ионной ловушкой Orbitrap ( m / z , диапазон: 300–1700, разрешение: 70 000 при m / z из 200, цель ACG: 3e ⁶, максимальное время впрыска: 80 РС).Получение зависимых от данных спектров отбирало 15 наиболее распространенных ионов-предшественников из каждого сканирования, которые отвечали критериям ширины изоляции (3 m / z ), интенсивности (1e ⁵ ионов) и заряда (+ 2–5). Ионы-предшественники были фрагментированы в результате диссоциации, вызванной столкновениями высокой энергии (HCD; 28% нормализованная энергия столкновения). Сканирование фрагментных ионов MS2 было выполнено на анализаторе Orbitrap (динамический диапазон m / z , разрешение: 17,500 при m / z из 200, цель ACG: 2e ⁵, максимальное время впрыска: 100 мс).Контрольные образцы, состоящие из объединенного образца CVL, запускались каждые 10 образцов для мониторинга согласованности MS и использовались для оценки последующей нормализации и качества данных. Образцы со средним белковым сигналом, превышающим межквартильный размах более чем в 1,5 раза, были определены как выбросы и исключены из последующего анализа.

Обработка данных протеомики

Данные метапротеома были получены, как описано ранее [36]. Вкратце, поиск пептидов проводился с помощью поисковой системы Mascot (v2.4, Matrix Science, Бостон, Массачусетс) против тщательно подобранной базы данных, которая включала следующие роды бактерий: Lactobacillus , Gardnerella , Pseudomonas , Mobiluncus , Ruminococcus , Prevotella , Ruminococcus , Prevotella бифидобактерии , Megasphaera , Pedobacter , стрептококк , Escherichia, , атопобиум , Dialister , Fusobacterium , Peptoniphilus , Peptostreptococcus , Porphyromonas , Shuttleworthia и Sneathia (UniProt SwissProtKB / TrEMBL, 2015).База данных также включала человеческие белки из SwissProtKB (2012), чтобы ограничить потенциальную гомологичную идентификацию между измеренными человеческими и бактериальными белками. Результаты поиска были проанализированы с использованием Scaffold Q + для протеомики (Портленд, Орегон). Идентификация бактерий была ограничена теми, которые превысили критический порог ≤1% белка FDR на уровне белка, ≤0,1% FDR на уровне пептида и имели ≥2 уникальных пептидов, идентифицированных на каждый белок. Отчеты о присоединении к каркасу, содержащие информацию о гомологии белков, используемую для идентификации белков, которые соответствуют более чем одному роду или виду.Белки, неоднозначные на уровне вида, были отнесены к роду бактерий, а белки, которые были неоднозначны на уровне рода, были отнесены к категории «неразличимых». Обилие белков определяли количественно с помощью спектрального подсчета, а обилие микробных таксонов оценивали по суммированному спектральному подсчету всех белков, однозначно отнесенных к этому роду или виду. Женщины с> 50% всех бактериальных белков, отнесенных к роду Lactobacillus , были отнесены к категории « Lactobacillus dominant» (LD), женщины с ≤50% бактериальных белков, отнесенных к Lactobacillus , были отнесены к категории не Lactobacillus. доминантный (не LD).Различия в относительной численности уровней бактериальных таксонов между группами противозачаточных средств оценивали с помощью U-теста Мана-Уитни с поправками на проверку множественных гипотез с использованием метода Бонферрони (FDR = 5%). Бактериальные белки были функционально аннотированы онтологией генов KEGG. Состав бактериальных функциональных путей анализировали с помощью точных тестов Фишера ( P <0,05), классифицируя пути по выраженности выше или ниже медианы в когорте, которые указаны в рукописи в R (v.3.5.1).

Для белков человека спектры МС обрабатывали с помощью Progenesis QI (v21.38.1432, Nonlinear Dynamics, Durham, USA) и Mascot (v2.4, Matrix Science, Бостон, Массачусетс), как описано ранее [29]. Результаты поиска были введены в Scaffold (v4.4.1.1; Proteome Software, Portland, OR) для определения белков (80% достоверности пептидов; 95% достоверности белка, минимум 2 уникальных пептида на белок) и импортированы обратно в Progenesis QI для относительного количественного определения. Все протеомные данные с идентификаторами доступа доступны в дополнительной информации.

Количественное определение МПА в сыворотке

Уровни MPA в сыворотке определяли количественно с помощью масс-спектрометрии. Вкратце, в 85 мкл сыворотки добавляли 10 мкл 103 нМ прогестерона-D ₉ в качестве внутреннего стандарта и инкубировали на льду в течение 1 часа. Затем добавляли смесь этилацетат-гексан (80:20) (825 мкл), встряхивали и затем центрифугировали при 300 x g в течение 5 мин. Затем верхний органический слой (600 мкл) сушили в потоке газообразного азота, восстановленного в H ₂ O: муравьиная кислота: MeOH (49: 0.1:50) и профилировали с помощью ЖХ-МС / МС с использованием масс-спектрометра Triple Quad (ThermoFisher). Контрольные образцы с известными количествами MPA в диапазоне от 0,01 нг / мл до 10 нг / мл использовали для построения стандартной кривой в каждом эксперименте. Все значения упали ниже верхнего диапазона кривой. Нижний предел обнаружения (LLOD) в этом анализе составлял 0,01 нг / мл (10 пг / мл) с расчетным отношением сигнал / шум (S / N) 3,53. Поскольку мы установили соотношение сигнал / шум 10 как оптимальное для сигнала выше фона, мы установили нижний предел количественного определения (LOQ) на 0.05 нг / мл (50 пг / мл). В общей сложности 443 женщины (66%) женщин, проанализированных в этом исследовании, имели микробиом, протеом хозяина и уровни MPA с анализируемой временной точки. Всего у 120 женщин было доминантных Lactobacillus (LD) и уровень MPA> 300 пг / мл (LD-High MPA), у 140 женщин был LD и обнаружен MPA <299 пг / мл (LD-Low MPA), 70 были без LD и> 300 пг / мл обнаружено MPA, а 113 были без LD и содержали <299 пг / мл в образцах.

Статистический анализ и моделирование данных протеома человека

Одномерный анализ был проведен для обнаружения различий в уровнях белка, связанных с уровнями MPA в каждой группе микробиома, с использованием двусторонних t-критериев.Значительно дифференциально экспрессируемые белки прошли порог ложного обнаружения 5% (метод Бенджамини-Хохберга). Белки, в значительной степени связанные с уровнями MPA у LD-женщин, были проанализированы с помощью иерархического кластерного анализа (пакет NMF в r, v0.21.0), а распределение участников по ветвям оценивалось с помощью точных двусторонних тестов Фишера. Многовариантные модели были выполнены для определения минимальной белковой сигнатуры для различения группировок микробиом-MPA и были построены с использованием метода LASSO для регрессионного сжатия и отбора с использованием glmnet в R (перекрестная проверка в K-кратном порядке).PLSDA оценила прогностическую способность функций LASSO для классификации групп микробиом-MPA с использованием 5-кратной перекрестной проверки, повторенной 50 раз с 2 компонентами, выбранными после настройки, в соответствии с пакетом MixOmics в R (mixOmics v6.6.2).

Логистический регрессионный анализ

Риск заражения ВИЧ среди женщин, использующих различные гормональные противозачаточные средства, стратифицированный по основным типам микробиома, был оценен с помощью логистической регрессии. Распределение эпидемиологических переменных между женщинами, которые сообщили об использовании ДМПА или других гормональных контрацептивов, оценивалось с использованием одномерных двусторонних U-критериев Манна-Уитни и точных тестов Фишера, где это было необходимо.Модели логистической регрессии, которые включали сообщаемый метод контрацепции, использовались для оценки риска ВИЧ-инфекции в каждой группе микробиома (R версия 3.5.1). Приведены отношения шансов (OR), 95% доверительный интервал (CI) и двусторонние значения P . Модели были скорректированы с учетом возможных смешивающих переменных, включая исходные демографические данные, такие как возраст, группа исследования, доход, образование и статус HSV2, а также количество партнеров, частота половых контактов и использование презервативов. Были выполнены многомерные модели, которые включали все эпидемиологические переменные, которые, как было обнаружено, значительно различались между интересующими группами.Модель логистической регрессии, оценивающая взаимодействие между используемыми противозачаточными средствами и типом микробиома, сообщается с соответствующим значением двустороннего взаимодействия P . Анализ чувствительности был проведен для определения устойчивости основных ассоциаций между состоянием микробиома, использованием противозачаточных средств и риском заражения ВИЧ. Поскольку 8,3% женщин изменили метод контрацепции между исходным уровнем и посещением выборочного исследования, статус контрацепции на исходном уровне оценивался, чтобы определить, остается ли взаимодействие с типом микробиома в значительной степени связанным с риском заражения ВИЧ.Наше предыдущее исследование показало, что тенофовир был менее эффективен у женщин с преобладанием Lactobacillus [36]. Чтобы контролировать эффект тенофовира, мы повторили стратифицированный логистический регрессионный анализ у женщин, которые были рандомизированы только в группу плацебо-геля.

Дополнительная информация

S1 Рис. Состав вагинального микробиома у участников CAPRISA 004.

Масс-спектрометрия использовалась для идентификации бактериальных белков, присутствующих в цервиковагинальной слизи 685 женщин, которые сообщили об использовании депо медроксипрогестерона ацетата (DMPA, n = 449), норэтиндрона / норэтистерона энантата (NET-EN, n = 123), комбинированных оральных контрацептивов. (КОК, n = 97) или отсутствие гормональных контрацептивов (Non-HC, n = 16).График состава показывает долю микробных белков, назначенных каждому таксону для каждого образца, и идентифицированные профили микробиома, включая Lactobacillus и не Lactobacillus доминирующие микробиомы. Наиболее распространенные таксоны на уровне родов в порядке убывания включали Lactobacillus (59,02%), Gardnerella (21,64%), Prevotella (3,43%), Pseudomonas (2,73%) и Mobiluncus (2,73%) и Mobiluncus. 2,15%) (таблица S3). Доминирующие микробиомы Lactobacillus- могут быть далее разделены на две отдельные подгруппы, включая те, которые в основном состоят либо из L . crispatus или L . iners , и меньшая группа без преобладающих видов Lactobacillus . Можно выделить две подгруппы, не относящиеся к LD; тот, в котором доминировал G . vaginalis (средний индекс H = 0,98), а другой — без конкретных доминирующих таксонов, который был очень разнообразным (средний индекс H = 1.16). Иерархическая кластеризация была проведена на данных о доле бактерий с использованием метрики Евклидова расстояния, и никакой группировки по группе гормональных контрацептивов не наблюдалось. DMPA = ацетат депо-медроксипрогестерона, NET-EN = энантат норэтистерона, COC = комбинированные пероральные контрацептивы, HC = гормональные контрацептивы.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s001

(TIF)

S2 Рис. Состав и разнообразие вагинального микробиома у женщин, использующих гормональные контрацептивы.

Масс-спектрометрия использовалась для идентификации бактериальных белков, присутствующих в цервиковагинальной слизи 685 женщин, которые сообщили об использовании депо медроксипрогестерона ацетата (DMPA, n = 449), норэтиндрона / норэтистерона энантата (NET-EN, n = 123), комбинированных оральных контрацептивов. (КОК, n = 97) или отсутствие гормональных контрацептивов (Non-HC, n = 16).(A) Гистограмма с накоплением показывает сообщенную частоту применения контрацептивов для всей когорты и среди основных групп микробиома (LD = Lactobacillus dominant, n = 407; Non-LD = Non- Lactobacillus dominant, n = 278). (B) Анализ основных компонентов (PC) женщин по таксонному составу не показывает кластеризации по группе гормональных контрацептивов. (C) Соответствующие альфа-различия (индекс H Шеннона) в зависимости от типа контрацепции отображаются на графиках скрипки. (D) Графики уровней таксонов между группами противозачаточных средств отображаются для наиболее распространенных выявленных таксонов.Отображаются статистические различия, основанные на U-тестах Мана-Уитни для определения пропорций бактерий с скорректированными значениями p FDR.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s002

(TIF)

S3 Рис. Обилие таксонов бактерий между группами гормональных контрацептивов.

Участки вулканов отображают статистические различия в относительных уровнях численности бактерий между зарегистрированными противозачаточными средствами, использованными во время посещения с целью исследования (по оценке с помощью тестов Man Whitney U). Отображаются журнал ₁₀ FDR скорректированные значения p и средние% различия в микробной пропорции.Тесты были выполнены (A) среди всех женщин, (B) среди женщин с преобладанием Lactobacillus (LD) и (C) среди женщин, не являющихся доминантными (не LD) Lactobacillus .

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s003

(TIF)

S4 Рис. Иерархический кластерный анализ путей цервиковагинального воспаления показывает перекрытие между женщинами с высокими уровнями MPA и не-
Lactobacillus доминирующими вагинальными микробиомами.
(A) На тепловой карте показаны паттерны экспрессии цервиковагинального белка, связанные с уровнями МПА в сыворотке.Лица с LD / низким MPA сгруппировались независимо слева (ветвь 1 — низкая иммунная активация), а лица LD / High MPA сгруппировались с женщинами без LD справа (ветвь 2 — высокая иммунная активация). Отличительные молекулярные пути выделены для каждой ветви. (B) Составные гистограммы, показывающие долю женщин в каждой группе микробиома-MPA, которые попали в более низкую (ветвь 1) или более высокую иммунную активацию (ветвь 2). Различия в пропорциях рассчитывались с использованием точных двусторонних критериев Фишера.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s004

(TIF)

S5 Рис. Подтверждение дозозависимой связи между уровнями МПА в сыворотке и протеомом влагалища.

На оси x показаны протеомные различия между женщинами, у которых уровни MPA не-низкие и средние-высокие по двустороннему тесту t , как показано на рис. 2. Ось Y показывает корреляции MPA-белок (ранг Спирмена корреляция, SRC) для учета градиентного эффекта MPA. Значительные изменения белка при использовании MPA были замечены у женщин с доминированием Lactobacillus как при тестировании t , так и при корреляционном анализе.Минимальные ассоциации DMPA-протеом были обнаружены любым анализом у женщин, не доминирующих по отношению к Lactobacillus .

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s005

(TIF)

S6 Рис. Экспрессия белков LASSO-отобранных признаков в группах микробиома-MPA.

Модель LASSO выбрала 17 признаков, чтобы отличить женщин с доминирующим микробиомом Lactobacillus и низким уровнем MPA от других групп микробиома-MPA. Уровни экспрессии белка нанесены для каждой группы микробиом-MPA в виде прямоугольников и усов для факторов, которые были либо (A) положительно (B), либо отрицательно загружены в модели.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s006

(TIF)

S7 Рис. Пути воспаления слизистой оболочки хозяина связаны с профилями микробиома и численностью
видов Lactobacillus .
(A) Степень различий протеома слизистых оболочек у женщин с разными профилями микробиома влагалища. Пороги статистической значимости каждого белка обозначены цветом: FWER adj. P <0,05 (зеленый), FDR прил. P <0,05 (бордовый), нескорректированный P <0.05 (желтый), P> 0,05 (нс, синий). (B) Показатели активации иммунных путей значительно различаются между группами микробиома, аннотированными с использованием базы данных анализа пути изобретательности. Воспалительные пути и пути ремоделирования тканей в первую очередь активируются с помощью не Lactobacillus , G . vaginalis — доминирующих и полимикробных микробиомов. Пути, в значительной степени связанные (зеленый) или имеющие тенденцию в связи с (желтый) уровнями MPA у женщин с LD, перекрываются.LD: Lactobacillus — женщины-доминанты; не-LD: женщины, не доминирующие в отношении Lactobacillus ; FWER; Частота ошибок Family Wise; FDR; Коэффициент ложного обнаружения; нс; Незначительный; НА: Нормализованное изобилие.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s007

(TIF)

S8 Рис. Различия в функциональных путях микробиома не наблюдались у женщин с преобладанием
Lactobacillus , использующих разные гормональные контрацептивы.
(A) Средние профили путей функционального состава микробиома для основных групп микробиома и зарегистрированные группы контрацепции у женщин с преобладанием Lactobacillus .(B) График главного компонента (PC) общего состава таксонов, основанный на общих уровнях бактериального белка, привязанных к уровню пути (KEGG, KO-level), показывает отсутствие кластеризации женщин по противозачаточным средствам, о которых сообщалось во время посещения. (C) Графики Форреста показывают бактериальные пути KO, которые были в разной степени многочисленны между Lactobacillus женщинами с доминированием, которые сообщили об использовании DMPA, и теми, кто сообщил об использовании NET-EN, COC или Non-HC на основании выше / ниже медианных уровней каждого пути (Fisher’s Точный тест). Пути были обозначены как значимые после корректировки Бенджамини-Хохберга (красный), значимые при нескорректированном α <0.05 (серый), незначительный (черный) или не может быть оценен из-за низкого покрытия путей (белый).

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009097.s008

(TIF)

Благодарности

Мы благодарим Аннеке Гроблер за статистическую поддержку и обсуждения рукописи. Благодарим Макса Абу за техническую поддержку. Мы благодарим группу исследователей CAPRISA 004, в том числе С.С. Абдул Карим, К. Абдул Карим, Л. Мансур, Дж. Пассмор, Дж. Фролих, А. Харсани, К. Млисана, К.Бакстеру, Т. Генгиа, Н. Самсундер и С. Сибеко, а также клиницистам-исследователям, консультантам, фармацевтам, статистикам и полевым работникам, качеству данных, лабораторному и административному персоналу за их вклад, а также женщинам, участвовавшим в CAPRISA 004 проба.

Ссылки

1. Массон Л., Пассмор Дж. А., Либенберг Л. Дж., Вернер Л., Бакстер С., Арнольд К. Б. и др. Воспаление половых органов и риск заражения ВИЧ у женщин. Clin Infect Dis. 2015. pmid: 25
8

2.Lajoie J, Juno J, Burgener A, Rahman S, Mogk K, Wachihi C и др. Четкий профиль цитокинов и хемокинов на слизистой оболочке половых органов связан с защитой от ВИЧ-1 среди серонегативных работников коммерческого секса, контактировавших с ВИЧ. Mucosal Immunol. 2012. 5 (3): 277–87. pmid: 22318497

3. Зевин А.С., Се И.Ю., Бирс К., Арнольд К., Ромас Л., Вестмакотт Г. и др. Состав и функция микробиома вызывают ухудшение заживления ран в женских половых путях. PLoS Pathog. 2016; 12 (9): e1005889.pmid: 27656899

4. Смит С.Б., Равель Дж. Влагалищная микробиота, защита хозяина и репродуктивная физиология. J Physiol. 2017; 595 (2): 451–63. pmid: 27373840

5. Фредрикс Д. Н., Фидлер Т. Л., Марраццо Дж. М.. Молекулярная идентификация бактерий, связанных с бактериальным вагинозом. N Engl J Med. 2005; 353 (18): 1899–911. pmid: 16267321

6. Равель Дж., Гайер П., Абдо З., Шнайдер Г.М., Кениг С.С., МакКулл С.Л. и др. Микробиом влагалища женщин репродуктивного возраста.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4680–7. pmid: 20534435

7. Schellenberg JJ, Card CM, Ball TB, Mungai JN, Irungu E, Kimani J и др. Бактериальный вагиноз, серостатус ВИЧ и распределение субпопуляций Т-клеток в когорте восточноафриканских работников коммерческого секса: ретроспективный анализ. СПИД. 2012; 26 (3): 387–93. pmid: 22095193

8. Сринивасан С., Хоффман Н.Г., Морган М.Т., Матсен Ф.А., Фидлер Т.Л., Холл Р.В. и др. Бактериальные сообщества у женщин с бактериальным вагинозом: филогенетический анализ с высоким разрешением показывает взаимосвязь микробиоты с клиническими критериями.PLoS ONE. 2012; 7 (6): e37818. pmid: 22719852

9. Anahtar MN, Byrne EH, Doherty KE, Bowman BA, Yamamoto HS, Soumillon M, et al. Цервиковагинальные бактерии являются основным модулятором воспалительных реакций хозяина в женских половых путях. Иммунитет. 2015; 42 (5): 965–76. pmid: 25992865

10. Хаммелен Р., Фернандес А.Д., Маклэйм Дж. М., Диксон Р. Дж., Чангалуча Дж., Глор Дж. Б. и др. Глубокое секвенирование микробиоты влагалища женщин с ВИЧ. PLoS One. 2010; 5 (8): e12078.pmid: 20711427

11. Borgdorff H, Tsivtsivadze E, Verhelst R, Marzorati M, Jurriaans S, Ndayisaba GF, et al. Цервиковагинальная микробиота с преобладанием лактобацилл, связанная со снижением распространенности ВИЧ / ИППП и генитальной вирусной нагрузки ВИЧ у африканских женщин. Журнал ISME. 2014. pmid: 24599071

12. Kenyon C, Colebunders R, Crucitti T. Глобальная эпидемиология бактериального вагиноза: систематический обзор. Am J Obstet Gynecol. 2013. 209 (6): 505–23. pmid: 23659989

13.Госманн К., Анахтар М.Н., Хэндли С.А., Фаркасану М., Абу-Али Дж., Боуман Б.А. и др. Сообщества цервиковагинальных бактерий с дефицитом лактобацилл связаны с увеличением заражения ВИЧ среди молодых южноафриканских женщин. Иммунитет. 2017; 46 (1): 29–37. pmid: 28087240

14. McClelland RS, Lingappa JR, Srinivasan S, Kinuthia J, John-Stewart GC, Jaoko W. и др. Оценка связи между концентрацией основных вагинальных бактерий и повышенным риском заражения ВИЧ у африканских женщин из пяти когорт: вложенное исследование случай-контроль.Lancet Infect Dis. 2018; 18 (5): 554–64. pmid: 29396006

15. Чандра Н., Турман А.Р., Андерсон С., Каннингем Т.Д., Юсефие Н., Маук С. и др. Депо ацетат медроксипрогестерона увеличивает количество иммунных клеток и маркеры активации в тканях слизистой оболочки влагалища человека. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013. 29 (3): 592–601. pmid: 23189932

16. Lajoie J, Tjernlund A, Omollo K, Edfeldt G, Rohl M, Boily-Larouche G и др. Повышенный уровень CD4 (+) CCR5 (+) Т-клеток в шейке матки среди кенийских секс-работниц, принимающих депо ацетат медроксипрогестерона.AIDS Res Hum Retroviruses. 2019; 35 (3): 236–46. pmid: 30585733

17. Smith-McCune KK, Hilton JF, Shanmugasundaram U, Critchfield JW, Greenblatt RM, Seidman D, et al. Влияние депо-медроксипрогестерона ацетата на иммунную микросреду шейки матки и эндометрия человека: последствия для восприимчивости к ВИЧ. Mucosal Immunol. 2017; 10 (5): 1270–8. pmid: 28051087

18. Ли Л., Чжоу Дж., Ван В., Хуанг Л., Ту Дж., Байамонте Л. и др. Влияние трех методов обратимой контрацепции длительного действия на клетки-мишени ВИЧ в шейке матки и периферической крови человека.Репрод Биол Эндокринол. 2019; 17 (1): 26. pmid: 30795774

19. Диз Дж., Массон Л., Миллер В., Коэн М., Моррисон С., Ван М. и др. Инъекционные противозачаточные средства, содержащие только прогестин, связаны с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в женских половых путях. Am J Reprod Immunol. 2015; 74 (4): 357–67. pmid: 26202107

20. Francis SC, Hou Y, Baisley K, van de Wijgert J, Watson-Jones D, Ao TT и др. Активация иммунитета в женских половых путях: профили экспрессии растворимых белков у женщин с высоким риском заражения ВИЧ.PLoS One. 2016; 11 (1): e0143109. pmid: 26814891

21. Нгкапу С., Массон Л., Сибеко С., Вернер Л., Маккиннон Л. Р., Млисана К. и др. Более низкие концентрации хемотаксических цитокинов и растворимых врожденных факторов в нижних отделах женских половых путей связаны с использованием инъекционных гормональных контрацептивов. J Reprod Immunol. 2015; 110: 14–21. pmid: 25956139

22. Роксби А.С., Фредрикс Д.Н., Одем-Дэвис К., Асбьорнсдоттир К., Масезе Л., Фидлер Т.Л. и др. Изменения вагинальной микробиоты и иммунных медиаторов у ВИЧ-1-серонегативных кенийских женщин, инициирующих депо медроксипрогестерона ацетат.J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 71 (4): 359–66. pmid: 26
8

23. Кариас А.М., Аллен С.А., Боевой А.Дж., Котник Халавати К., Андерсон М.Р., Хименес М.Л. и др. Повышение эндогенных или экзогенных прогестинов способствует взаимодействию вируса с клеткой-мишенью в репродуктивном тракте самок приматов, отличных от человека. PLoS Pathog. 2016; 12 (9): e1005885. pmid: 27658293

24. Quispe Calla NE, Vicetti Miguel RD, Boyaka PN, Hall-Stoodley L, Kaur B, Trout W. и др. Медроксипрогестерона ацетат и левоноргестрел увеличивают проницаемость слизистой оболочки половых органов и повышают восприимчивость к инфекции вируса простого герпеса 2 типа.Mucosal Immunol. 2016; 9 (6): 1571–83. pmid: 27007679

25. Bosinger SE, Tharp GK, Patel NB, Zhao C, Payne TL, Dietz Ostergaard S и др. Схемы контрацепции на основе прогестина модулируют экспрессию предполагаемых факторов риска заражения ВИЧ в вагинальном эпителии косичих макак. Am J Reprod Immunol. 2018; 80 (4): e13029. pmid: 30076667

26. Миллер Л., Паттон Д.Л., Мейер А., Твин С.С., Хутон Т.М., Эшенбах Д.А. Депомедроксипрогестерон-индуцированный гипоэстрогения и изменения влагалищной флоры и эпителия.Obstet Gynecol. 2000. 96 (3): 431–9. pmid: 10960638

27. Бахамондес М.В., Кастро С., Марчи Н.М., Марковичи М., Андраде Л.А., Фернандес А. и др. Гистология влагалища человека у лиц, длительное время использующих инъекционное противозачаточное депо-медроксипрогестерона ацетат. Контрацепция. 2014; 90 (2): 117–22. pmid: 24613369

28. Маук С.К., Каллахан М.М., Бейкер Дж., Арбогаст К., Визи Р., Сток Р. и др. Влияние одной инъекции Депо-Провера на вагинальный эпителий человека и эктопию шейки матки.Контрацепция. 1999. 60 (1): 15–24. pmid: 10549448

29. Бирс К.Д., Ромас Л.М., Гатри Б.Л., Нильссон П., Босире Р., Киари Дж. И др. Сигнатуры генитальных травм и изменения микробиома, связанные с депо медроксипрогестерона ацетатом и практиками интравагинальной сушки. J Infect Dis. 2017; 215 (4): 590–8. pmid: 28011908

30. Заленская И.А., Чандра Н., Юсефие Н., Фанг X, Адедипе О.Е., Джексон С.С. и др. Использование противозачаточного депо медроксипрогестерона ацетата связано с нарушением целостности цервиковагинальной слизистой оболочки.J Clin Invest. 2018; 128 (10): 4622–38. pmid: 30222141

31. Polis CB, Curtis KM, Hannaford PC, Phillips SJ, Chipato T, Kiarie JN и др. Обновленный систематический обзор эпидемиологических данных о методах гормональной контрацепции и заражении ВИЧ среди женщин. СПИД. 2016; 30 (17): 2665–83. pmid: 27500670

32. Моррисон С.С., Чен П.Л., Квок С., Бетен Дж. М., Браун Дж., Крук А. М. и др. Гормональная контрацепция и риск заражения ВИЧ: метаанализ данных отдельных участников.PLoS Med. 2015; 12 (1): e1001778. pmid: 25612136

33. Кертис К.М., Ханнафорд П.К., Родригес М.И., Чипато Т., Стейн П.С., Киари Дж. Гормональная контрацепция и заражение ВИЧ среди женщин: обновленный систематический обзор. BMJ Sex Reprod Health. 2020; 46 (1): 8–16. pmid: 31
9
34. Доказательства для противозачаточных средств O, Консорциум HIVOT. Заболеваемость ВИЧ среди женщин, использующих внутримышечно депо медроксипрогестерона ацетат, медную внутриматочную спираль или имплантат левоноргестрела для контрацепции: рандомизированное многоцентровое открытое исследование.Ланцет. 2019; 394 (10195): 303–13. pmid: 31204114

35. Haddad LB, Wall KM, Kilembe W., Vwalika B, Khu NH, Brill I, et al. Бактериальный вагиноз изменяет связь между гормональной контрацепцией и заражением ВИЧ. СПИД. 2018; 32 (5): 595–604. pmid: 29334545

36. Клатт Н.Р., Чеу Р., Бирс К., Зевин А.С., Пернер М., Ноэль-Ромас Л. и др. Влагалищные бактерии изменяют эффективность микробицида тенофовира ВИЧ у африканских женщин. Наука. 2017; 356 (6341): 938–45. pmid: 28572388

37.Borgdorff H, Verwijs MC, Wit FW, Цивцивадзе E, Ндайисаба GF, Verhelst R и др. Влияние гормональной контрацепции и беременности на инфекции, передаваемые половым путем, и на микробиоту шейки матки и влагалища у африканских секс-работников. Sex Transm Dis. 2015; 42 (3): 143–52. pmid: 25668647

38. Берард А.Р., Пернер М., Матч С., Фарр Зуэнд С., Маккуин П., Бургенер А.Д. Понимание слизистой оболочки и микробной функции женских половых путей с помощью метапротеомики: последствия для передачи ВИЧ.Американский журнал репродуктивной иммунологии. 2018: e12977. pmid: 297

39. Сибеко С., Бакстер С., Йенде Н., Карим К.А., Карим С.С. Выбор контрацепции, частота наступления беременности и результаты испытаний микробицидов. Obstet Gynecol. 2011; 118 (4): 895–904. pmid: 21934454

40. Абдул Карим К., Абдул Карим С.С., Фролих Дж. А., Гроблер А. С., Бакстер С., Мансур Л. Е. и др. Эффективность и безопасность геля тенофовира, антиретровирусного микробицида, для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин.Наука. 2010. 329 (5996): 1168–74. pmid: 20643915

41. Тьернлунд А., Кариас А.М., Андерссон С., Густафссон-Санчес С., Роль М., Петерссон П. и др. Использование внутриматочной спирали на основе прогестерона связано с более тонким апикальным слоем эктоцервикального эпителия человека и более низкой экспрессией мРНК ZO-1. Биол Репрод. 2015; 92 (3): 68. pmid: 25588510

42. Бирн Э. Х., Анахтар М. Н., Коэн К. Э., Мудли А., Падаваттан Н., Исмаил Н. и др. Связь между инъекционными контрацептивами, содержащими только прогестин, и заражением ВИЧ и частотой клеток-мишеней ВИЧ в женских половых путях у южноафриканских женщин: проспективное когортное исследование.Lancet Infect Dis. 2016; 16 (4): 441–8. pmid: 26723758

43. Митчелл К.М., МакЛемор Л., Вестерберг К., Астрономо Р., Смайт К., Гарделла С. и др. Долгосрочное влияние депо ацетата медроксипрогестерона на микробиоту влагалища, толщину эпителия и клетки-мишени ВИЧ. J Infect Dis. 2014; 210 (4): 651–5. pmid: 24652495

44. Моррисон С.С., Фичорова Р., Чен П.Л., Квок С., Диз Дж., Ямамото Х. и др. Продольная оценка воспаления шейки матки и иммунитета, связанного с инфекцией ВИЧ-1, гормональной контрацепцией и беременностью.AIDS Res Hum Retroviruses. 2018.

45. Huijbregts RP, Helton ES, Michel KG, Sabbaj S, Richter HE, Goepfert PA и др. Гормональная контрацепция и ВИЧ-1 инфекция: медроксипрогестерона ацетат подавляет врожденные и адаптивные иммунные механизмы. Эндокринология. 2013. 154 (3): 1282–95. pmid: 23354099

46. Guthrie BL, Introini A, Roxby AC, Choi RY, Bosire R, Lohman-Payne B и др. Депо-использование ацетата медроксипрогестерона связано с повышенными врожденными молекулами-эффекторами иммунной системы в цервиковагинальных секретах у ВИЧ-1-неинфицированных женщин.J Acquir Immune Defic Syndr. 2015; 69 (1): 1–10. pmid: 25622059

47. Джаспан Х. Б., Браун Б., Танко Р., Ононо М., Наир Дж., Палани-Филлипс Т., Сковилл К., Хеллер К., Джаумдалли С., Даби С., Гамильдиен Х., Баэтон Дж., Босингер С., Бургенер А, Пассмор Дж. А., Хеффрон Р. Вызванные противозачаточными средствами изменения в клеточных мишенях ВИЧ-1 и микробиоте половых путей у женщин, участвовавших в исследовании ECHO. МСФО; 23 июля 2019 г .; Мехико, Мексика, 2019.

48. Медиц А.Л., Хаас М.К., Фолкворд Дж. М., Меландер К., Янг Р., Маккартер М. и др.HLA-DR + CD38 + CD4 + Т-лимфоциты обладают повышенной экспрессией CCR5 и продуцируют большую часть R5-тропной РНК ВИЧ-1 in vivo. Журнал вирусологии. 2011. 85 (19): 10189–200. pmid: 21813616

49. Heiss EH, Schachner D, Zimmermann K, Dirsch VM. Доступность глюкозы является решающим фактором для экспрессии гена, опосредованной Nrf2. Redox Biol. 2013; 1: 359–65. pmid: 24024172

50. Бирн А.М., Руис-Лопес А.М., Рош С.Л., Молони Дж. Н., Вайз-Джексон А.С., Коттер Т.Г. Синтетический прогестин норгестрел модулирует передачу сигналов Nrf2 и действует как антиоксидант в модели дегенерации сетчатки.Redox Biol. 2016; 10: 128–39. pmid: 27744118

51. Wessels JM, Lajoie J, Cooper M, Omollo K, Felker AM, Vitali D и др. Медроксипрогестерона ацетат изменяет вагинальную микробиоту и микросреду у женщин и увеличивает восприимчивость к ВИЧ-1 у гуманизированных мышей. Dis Model Mech. 2019; 12 (10). pmid: 31537512

52. Кан Х.С., Кертис К.М., Марчбэнкс ПА. Влияние инъекционных или имплантируемых контрацептивов, содержащих только прогестин, на метаболизм инсулина и глюкозы и риск диабета.Уход за диабетом. 2003. 26 (1): 216–25. pmid: 12502684

53. Палмер К.С., Островски М., Балдерсон Б., Кристиан Н., Кроу С.М. Метаболизм глюкозы регулирует активацию, дифференциацию и функции Т-клеток. Фронт Иммунол. 2015; 6: 1. pmid: 25657648

54. Палмер С.С., Хуссейн Т., Дуэтт Дж., Веллер Т.Дж., Островски М., Сада-Овалле I и др. Регуляторы метаболизма глюкозы в CD4 (+) и CD8 (+) Т-клетках. Int Rev Immunol. 2016; 35 (6): 477–88. pmid: 26606199

55. Сечинаро М.А., Фортнер К.А., Коллинз К., Ринкон М., Бадд Р.Гликолиз вызывает экспрессию MCJ, которая связывает пролиферацию Т-клеток с активностью и смертью каспазы-3. Front Cell Dev Biol. 2019; 7: 28. pmid: 30
1

56. Шеннон Б., Гаджер П., Йи Т.Дж., Ма Б., Хамфрис М.С., Томас-Паванель Дж. И др. Отдельные эффекты цервиковагинальной микробиоты и инфекции простого герпеса 2 типа на иммунологию женских половых путей. J Infect Dis. 2017; 215 (9): 1366–75. pmid: 28201724

57. Молатлхеги Р.П., Либенберг Л.Дж., Лесли А., Ноэль-Ромас Л., Мабхула А., Макхуну Н. и др.Концентрация инъекционных контрацептивов в плазме коррелирует со снижением экспрессии цервиковагинального фактора роста у южноафриканских женщин. Mucosal Immunol. 2020. pmid: 31896762

58. Баетен Дж. М., Ньянге П. М., Ричардсон Б. А., Лаврейс Л., Чохан Б., Мартин Г. Л. мл. И др. Гормональная контрацепция и риск заражения венерическими заболеваниями: результаты проспективного исследования. Am J Obstet Gynecol. 2001. 185 (2): 380–5. pmid: 11518896

59. Риггс М., Клебанофф М., Нансель Т., Чжан Дж., Швебке Дж., Эндрюс В.Продольная связь между гормональными контрацептивами и бактериальным вагинозом у женщин репродуктивного возраста. Sex Transm Dis. 2007. 34 (12): 954–9. pmid: 18077845

60. Brooks JP, Edwards DJ, Blithe DL, Fettweis JM, Serrano MG, Sheth NU и др. Влияние комбинированных оральных контрацептивов, депо ацетата медроксипрогестерона и внутриматочной системы, высвобождающей левоноргестрел, на микробиом влагалища. Контрацепция. 2017; 95 (4): 405–13. pmid: 27
0

61. Whitney BM, Guthrie BL, Srinivasan S, Tapia K, Muriuki EM, Chohan BH, et al.Изменения в основных вагинальных бактериях у послеродовых африканских женщин, начинающих внутримышечное введение депо-медроксипрогестерона ацетата. PLoS One. 2020; 15 (3): e0229586. pmid: 32134931

62. Ян Л., Хао Й, Ху Дж, Келли Д., Ли Х, Браун С. и др. Дифференциальные эффекты депо медроксипрогестерона ацетата на микробиом влагалища у белых и чернокожих женщин латиноамериканского происхождения. Emerg Microbes Infect. 2019; 8 (1): 197–210. pmid: 30866773

63. Петтифор А., Делани С., Кляйншмидт И., Миллер В. К., Аташили Дж., Рис Х.Использование инъекционных прогестиновых контрацептивов и риск ИППП среди южноафриканских женщин. Контрацепция. 2009. 80 (6): 555–60. pmid: 19
9
64. Маккиннон Л. Р., Ахиллес С. Л., Брэдшоу С. С., Бургенер А., Круситти Т., Фредрикс Д. Н. и др. Развивающиеся аспекты бактериального вагиноза: последствия для передачи ВИЧ. AIDS Res Hum Retroviruses. 2019; 35 (3): 219–28. pmid: 30638028

65. Pyra M, Lingappa JR, Heffron R, Erikson DW, Blue SW, Patel RC и др. Соответствие самооценки использования гормональных контрацептивов и присутствия экзогенных гормонов в сыворотке среди африканских женщин.Контрацепция. 2018. 97 (4): 357–62. pmid: 29408422

Использование противодиабетических препаратов во время беременности: международное исследование использования

Введение

Сахарный диабет становится все более распространенным заболеванием во всем мире, и все большее число женщин репродуктивного возраста страдают прегестационным диабетом1. наиболее частые осложнения беременности, от которых страдают более 15% беременностей во всем мире.2 Ожирение связано с развитием диабета, и по мере роста эпидемии ожирения распространенность как прегестационного диабета, так и ГСД возрастает. Следовательно, также существует потребность в применении антидиабетических препаратов (АДМ) во время беременности.

До недавнего времени инсулин был единственным лекарством, рекомендованным для использования во время беременности женщинам с прегестационным диабетом. Женщинам, получавшим пероральные гипогликемические средства (OHA), рекомендовалось перейти на инсулин, когда они забеременели4 (G1; см. Дополнительную онлайн-таблицу S1 для ознакомления с рекомендациями).Несколько небольших клинических исследований показали, что метформин так же эффективен, как и инсулин, для лечения диабета во время беременности, не увеличивая риск неонатальной или материнской заболеваемости. 5–7 Таким образом, некоторые северные руководящие принципы теперь рекомендуют продолжение приема метформина с момента до беременности до гестации. период, с добавлением инсулина, если гликемический контроль не достигнут (G4, G7 и G9). Кроме того, метформин рекомендуется для лечения нарушений обмена веществ и менструального цикла у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и при лечении бесплодия.8 9

Инсулин также является препаратом первой линии для лечения ГСД, когда управление путем изменения образа жизни недостаточно для контроля уровня глюкозы в крови. Рандомизированные контрольные испытания (РКИ) продемонстрировали эффективность метформина для лечения ГСД по сравнению с инсулином, 10 11, и его использование поддерживается в руководствах по лечению ГСД (G7 и G15). Глибенкламид (глибурид), еще один OHA, был включен в некоторые рекомендации США по лечению GDM (G11 и G13).

Доказательств краткосрочной и долгосрочной безопасности OHA по сравнению с инсулином для матерей и младенцев недостаточно.3 12–15 Первым шагом к решению этой важной проблемы является оценка того, в какой степени и как OHA используются во время беременности. Многонациональное исследование оценило использование ADM во время беременности с 2004 по 2009 год в семи европейских странах16. Наше исследование продлевает период их исследования еще на 6 лет, в результате чего в пять раз больше беременностей.

Это исследование было направлено на оценку использования ADM во время беременности с 2006 по 2016 год в семи странах на трех континентах, включая тенденции использования инсулина и OHA, а также характеристики женщин и их беременностей в соответствии с моделями использования ADM на ранних и поздних сроках беременности. .

Методы

Условия исследования и источники данных

Это наблюдательное исследование использования лекарственных средств включало все беременности, зарегистрированные с 2006 г. до конца имеющихся данных в соответствующих базах данных. Национальные медицинские регистры рождений в каждой скандинавской стране включают данные обо всех беременностях, в результате которых родились живорожденные и мертворожденные дети с 12 недели (Норвегия) или 22 недели (Дания, Финляндия, Исландия и Швеция). В Швеции были включены все беременности матерей, родивших хотя бы одного живорожденного ребенка.Уникальные личные идентификационные номера позволяют связывать данные из медицинских журналов регистрации рождений с реестрами прописанных лекарств, в которых регистрируется выдача прописанных лекарств.

В Австралии Новый Южный Уэльс (Новый Южный Уэльс) является самым густонаселенным штатом, и Сбор перинатальных данных Нового Южного Уэльса — это установленный законом сбор данных о беременности и исходах для всех живых и мертворожденных на сроке не менее 20 недель беременности или с массой тела при рождении не менее 400 г. . Записи о рождении были связаны с базой данных схемы фармацевтических льгот и ограничивались беременностями среди льготных бенефициаров, для которых в базе данных есть полный сбор данных о отпускаемых по рецепту лекарствах.

Из США были включены общенациональные когорты беременных женщин, связанных со своими живорожденными младенцами из двух баз данных об использовании медицинских услуг: Medicaid Analytic eXtract (US MAX), охватывающего женщин с государственным страхованием, и базы данных коммерческих претензий и встреч IBM MarketScan, содержащей коммерческие данные. застрахованные женщины.

В скандинавских странах и Австралии гестационный возраст определялся с помощью ультразвукового исследования в первом или втором триместре, с которого была подтверждена дата последней менструации (LMP).В США гестационный возраст определялся с использованием ранее проверенных алгоритмов, основанных на кодах международной статистической классификации болезней (МКБ-9). Дополнительная информация об источниках данных представлена в дополнительной онлайн-таблице S2.

Определение воздействия и распространенность использования

ADM был идентифицирован в соответствии с анатомо-терапевтическим химическим классификационным кодом ВОЗ A10 «Лекарства, применяемые при диабете» (дополнительная онлайн-таблица S3). Любое использование ADM во время беременности было определено как по крайней мере одно зарегистрированное применение препарата за 90 дней до LMP до конца беременности.Распространенность использования в каждой популяции рассчитывалась как количество беременностей с любым использованием ADM, деленное на общее количество родов в год. Распространенность использования определенных классов ADM была рассчитана аналогичным образом на основе количества беременностей, по крайней мере, с одной дозой инсулинов, бигуанидов, сульфонилмочевины или других ADM.

Были определены четыре периода воздействия: беременность (PRE: от 90 дней до LMP до дня перед LMP), первый триместр (T1; 0–97 дней беременности), второй триместр (T2; 98– 202 дня беременности) и третий триместр (T3; 203 дня беременности до родов).В финских данных использовались следующие определения триместра: T1 = 0–84, T2 = 85–182 и T3 = 183 дня от беременности до родов.

Модели использования ADM и связанные с ними характеристики беременности

Беременности с использованием ADM были разделены на три взаимоисключающих, предопределенных модели использования ADM на основе схем распределения до и во время беременности: непрерывное использование ADM было определено как имеющее разрешение на обоих ранних этапах беременности. (PRE или T1) и поздняя (T2 или T3) беременность; Прекращено использование ADM в период до или на ранних сроках беременности. был определен как имеющий по крайней мере один отпуск в PRE или в T1, без каких-либо дополнительных назначений; Поздняя беременность Начало ADM было определено как первая выдача ADM в T2 или T3.

Были описаны характеристики беременностей в рамках этих трех моделей использования ADM, включая информацию, доступную из каждого источника данных, о возрасте матери на момент родов (по категориям ≤24, 25–29, 30–34, 35–39 и ≥40 лет). ), паритет (категория 1, 2, 3 и ≥4), индекс массы тела (категория <18, 18–24, 25–29, 30–34, 35–39 и ≥40 кг / м ²), курение в первом триместре беременности (да / нет) и сожительство с партнером (да / нет). Класс ADM для каждой схемы использования был отнесен к категории только инсулин, только бигуаниды, другие ADM только (все остальные ADM, за исключением инсулина и бигуанидов) или смешанный ADM (более одного класса ADM).

При наличии информации о диагнозах прегестационного диабета, ГСД, бесплодия и СПКЯ была собрана из регистров рождений, по кодам МКБ-10 в регистрах пациентов Скандинавии и австралийским данным 17 или на основе кодов МКБ-9 в Базы данных использования здравоохранения США. Однако из-за различий в качестве и охвате внутри и между источниками данных эти диагнозы не использовались для выявления признаков использования ADM, а только для описательных целей.

Начало ADM на поздних сроках беременности: оценка использования класса ADM

Чтобы изучить, какие лекарства использовались в качестве фармакологического лечения первой линии GDM, класс ADM первого назначения у беременных с началом ADM на поздних сроках (T2 или T3) был разделен на категории в « инсулин », « бигуанид » или « другой ADM ».Была подсчитана распространенность каждой категории ADM, а также доля этих беременностей с распределением ADM второго класса.

Типы использования инсулина с течением времени

Распространенность различных типов использования инсулина была рассчитана для всех беременностей с по крайней мере одной дозой инсулина и отнесена к «только человеческий инсулин », «только аналог инсулина » и как человеческий, так и аналогичный инсулин ‘.

Результаты

Любое использование ADM во время беременности

Всего было включено 5 279 231 беременность из семи стран, из которых 3% (n = 1 47 999) имели по крайней мере одну зарегистрированную выдачу ADM во время беременности.

На рисунке 1 показаны тенденции любого использования ADM во время беременности с течением времени для каждой страны. В целом, с менее чем 2% беременностей в Дании, Норвегии и Швеции наблюдается самый низкий уровень использования ADM с течением времени. Наибольшее общее использование было в Австралии, которая увеличилась с 3,7% в 2006 г. до 5,9% в 2012 г., затем следует MarketScan в США с 5,2% в 2012 г. до 5,4% в 2015 г. Использование ADM увеличилось в Исландии (с 1,8% до 3,2%), Финляндия (с 1,9% до 3,4%), Норвегия (с 1,3% до 2,0%) и США MAX (с 3,0% до 3.9%) с первого по последний год соответствующего периода обучения. Из OHA в классах бигуанидов и сульфонилмочевины, соответственно, использовались почти исключительно метформин и глибенкламид. Инсулин был наиболее часто используемым ADM во всех странах, за исключением Дании, где в два раза больше женщин использовали метформин по сравнению с инсулином, и в базе данных MarketScan в США, где метформин использовался чаще всего. Использование метформина со временем увеличилось в Финляндии, Исландии и США MAX, так что к концу соответствующих периодов исследования он использовался так же часто, как и инсулин.Было немного случаев выдачи тиазолидиндионов (0–0,2% всех беременностей) или других классов ADM (0,0–0,15% всех беременностей), включая ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4, аналоги глюкагоноподобного пептида-1, натрий- ингибиторы котранспортера глюкозы 2a и другие препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, и при отпуске они отпускались только один раз в период беременности.
Рисунок 1
Распространенность использования противодиабетических препаратов (АДМ) во время беременности, по странам.Черный кружок = инсулин; черный треугольник = бигуаниды; черный квадрат = сульфонилмочевина; черные бриллианты = тиазолидиндионы, без маркера = другие ADM. * Шкала оси Y для Австралии вдвое больше, чем в других странах, и распространенность ADM следует интерпретировать соответствующим образом. Примечание: в классах бигуанидов и сульфонилмочевины, соответственно, почти исключительно отпускались метформин и глибенкламид. МАКС, Medicaid Analytic eXtract.

Модели использования ADM и связанные с ними характеристики беременности

В таблице 1 показаны характеристики беременностей в рамках трех выявленных моделей использования ADM.
Таблица 1
Характеристики женщин и беременностей в трех моделях использования ADM, представленные странами

Непрерывное использование ADM

Из всех беременностей с использованием ADM 16% (Австралия), 26% (Дания и Финляндия), 21% (Исландия) 36% (Норвегия), 49% (Швеция), 33% (США MAX) и 27% (США MarketScan) беременностей использовали ADM непрерывно в течение всей беременности. Постоянные пользователи ADM, как правило, были старше и чаще курили, чем женщины, прекратившие использование ADM. В таблице 2 показана распространенность диагнозов прегестационного диабета в каждой схеме использования ADM.В частности, распространенность диагнозов диабета 1 типа сильно различалась между странами для женщин с постоянным использованием ADM во время беременности: 17,5% в наборах данных США, 45,6% в Исландии и от 60% до 80% в остальных странах Северной Европы (Австралия не есть данные отдельно по диабету 1 типа). Это также отражено в схеме распределения препаратов класса ADM в этой группе беременностей: Финляндия, Дания, Норвегия и Швеция имели самые высокие показатели беременностей с использованием только инсулина по сравнению с Исландией, Австралией и США, где больше беременностей использовали пероральные ADM. .
Таблица 2
Класс противодиабетических препаратов и диагнозы у женщин и беременностей в трех моделях использования ADM, представленных страной

Прекращение использования ADM в период до или на ранних сроках беременности

Использование ADM было прекращено в 11–35% беременностей с использованием ADM в целом страны, за исключением Дании, где 62,5% прекратили использование. По сравнению со всеми другими беременностями с использованием ADM, женщины, прекратившие прием ADM, имели более низкую репутацию. В большинстве беременностей в этой группе (82–98%) использовался только метформин, за исключением беременностей в US MAX, где 50% беременностей получали только метформин, а 31% — более одного класса ADM.Женщины, прекратившие использование ADM, имели самые высокие показатели бесплодия и диагнозов СПКЯ из всех моделей использования ADM.

Позднее начало беременности ADM

За весь период времени для каждой страны процент всех беременностей с поздним началом беременности ADM варьировался от 0,2% (Дания) до 3,0% (Австралия), что составляет от 11% (Дания) до 59% (Финляндия) беременностей с использованием ADM. Этот процент со временем увеличивался во всех странах, за исключением баз данных США, которые оставались стабильными, как показано на рисунке 2.Женщины с поздним началом беременности имели, по сравнению со всеми другими моделями использования ADM, более высокий ИМТ во всех странах, где были доступны данные, и были старше во всех странах, за исключением базы данных MAX США, где возрастное распределение было одинаковым для ADM при непрерывной и поздней беременности. пользователей. У большинства беременностей с поздним началом ADM (52–96%) был зарегистрирован диагноз GDM.
Диаграмма 2 Схема распределения лекарств из класса
ADM на поздних сроках беременности в 2006, 2012, 2015/2016 гг. В разбивке по странам.Полосатая полоса = инсулин, белая полоса = бигуаниды, черная полоса = другие ADM, черная линия =% всех беременностей с поздним началом беременности ADM, определяемым как первая выдача ADM во 2 или 3 триместре. ADM, противодиабетический препарат; МАКС, Medicaid Analytic eXtract.

Среди беременностей с началом ADM на поздних сроках инсулин чаще всего был первым назначенным ADM во всех странах, за исключением США, где чаще всего им был глибенкламид. К концу периода исследования в Австралии, Норвегии, Финляндии, Исландии и Швеции метформин все чаще становился первым лекарственным препаратом, отпускаемым по рецепту (рис. 2).В Финляндии с 2006 по 2010 год до 20% беременностей принимали гуаровую камедь, дополнительное лекарство для лечения диабета. Второй класс ADM отпускался после первого в от 0,4% (Дания) до 9,5% (США MAX) беременностей с началом ADM на поздних сроках (таблица 2). Большинство этих беременностей начинались с назначения метформина, за которым следовала выдача инсулина, за исключением Норвегии, где после назначения инсулина во всех случаях следовало введение метформина, и в США, где 54% и 56% (MarketScan и MAX, соответственно) из этих беременностей начались с приема глибенкламида, а затем им был назначен инсулин.

Тип инсулина

Аналоги инсулина были наиболее распространенными инсулинами во всех странах, часто в сочетании с человеческим инсулином (рис. 3). Финляндия была единственной страной, где использование человеческого инсулина со временем увеличивалось. В Дании наблюдалось заметное снижение числа беременностей, которым вводили оба типа инсулина. В Швеции самый низкий уровень использования человеческого инсулина, на долю которого приходится менее 5% беременностей с использованием инсулина.
Рисунок 3
Тип инсулина, отпускаемого во время беременности, по странам.Белая полоса = человеческий инсулин; черная полоса = аналоговые инсулины; полосатая полоса = человеческий и аналоговый инсулин. МАКС, Medicaid Analytic eXtract.

Обсуждение

Краткое изложение наших результатов

В этом исследовании более 5 миллионов беременностей из семи стран, начиная с 2006 года, 1–6% беременных женщин использовали ADM в течение 3 месяцев до или во время беременности. Использование ADM со временем увеличивалось, и инсулин оставался наиболее часто используемым препаратом. Использование метформина увеличилось, особенно заметно в Финляндии и Исландии.Глибенкламид редко использовался за пределами США, где его использование преобладало при выборе фармакологического лечения GDM.

Эти результаты согласуются с исследованием использования ADM при беременности, проведенным Charlton et al. (2016), 16 которое охватило данные об использовании ADM с 2004 по 2009 год в семи европейских странах, включая Данию и Норвегию.

Шаблоны использования ADM

Беременности были разделены на три отдельных предопределенных шаблона использования ADM на основе схем распределения ADM в течение 3 месяцев до и во время беременности ( непрерывное использование, прекращенное использование, и начало беременности на поздних сроках, ).Материнские характеристики соответствовали ожиданиям для каждой модели использования. Например, предполагалось, что женщины, которые постоянно использовали ADM на протяжении всей беременности, получали лечение от прегестационного диабета. Большинство постоянных пользователей ADM получали только инсулин, а в Дании, Финляндии, Норвегии и Швеции у большинства этих беременностей был зарегистрированный диагноз диабета 1 типа. Это соответствует знанию того, что в странах Северной Европы самая высокая распространенность диабета 1 типа в мире и относительно низкая распространенность диабета 2 типа среди молодых женщин, за исключением Исландии, где показатели распространенности более схожи с показателями в Австралии и США. , что также отражено в наших данных.18–20

Беременности с поздними сроками беременности Начало ADM предполагалось у женщин с диагнозом ГСД и прошедших фармакологическое лечение. Характеристики этой группы по сравнению с женщинами, которые не принимали ADM, и теми, кто постоянно принимал ADM во время беременности, включают более высокий возраст и ИМТ, которые являются известными факторами риска для GDM.21 В эту группу начала ADM на поздних сроках беременности также могут входить женщины, которые были управление прегестационным диабетом 2 типа с изменением образа жизни, при котором потребовалось добавление препарата ADM для контроля гликемии во время беременности.Однако без точной информации о показаниях мы не можем конкретно идентифицировать эту подгруппу женщин.

Наконец, предполагалось, что женщины, прекратившие прием АДМ, в основном принимали метформин от СПКЯ и бесплодия до их зачатия от зарегистрированной беременности. Это подтверждается более низким паритетом среди женщин в этой группе и более высокой частотой диагностирования СПКЯ и бесплодия по сравнению с другими моделями использования ADM. Аналогичным образом Чарльтон и др. 16 обнаружили высокий уровень отмены метформина во время беременности, и, кроме того, исследование, проведенное в США с 2001 по 2007 год, показало, что у большинства женщин (67%), принимавших метформин до беременности, был диагностирован поликистоз яичников или бесплодие, и что две трети не продолжали ADM. использовать во время беременности.22 Однако женщины с СПКЯ также имеют более высокий риск развития ГСД, 23 и возможный сценарий состоит в том, что женщина использует метформин перед беременностью, прекращает прием до или вскоре после зачатия, а затем на поздних сроках беременности начинает использовать АДМ для лечения ГСД. Такая схема обработки неизбежно привела бы к их классификации в схему непрерывного использования ADM. Кроме того, сообщалось, что женщины с хроническими состояниями, при которых лечение необходимо или настоятельно рекомендуется, включая диабет, прекращают прием лекарств из-за ощущения вреда, 24 и, следовательно, нельзя исключать, что некоторые женщины из этой категории прекратили прием ADM. лечение сахарного диабета.Примечательно, что в Дании был самый высокий процент беременностей с прекращением использования ADM (62,5%), и 95–99% из них принимали метформин.

Паттерны использования класса ADM с течением времени

Charlton et al 16 сообщили о небольшом увеличении общего числа прописываемых инсулинов с 2004 по 2009 год, а к 2005 году аналоги инсулина стали наиболее распространенным типом инсулина, назначаемым беременным женщинам. Мы обнаружили, что аналоги инсулина продолжали оставаться наиболее распространенным типом инсулина с 2006 по 2015 год, отдельно или чаще всего в сочетании с человеческим инсулином.Схемы возмещения расходов на лекарства могут повлиять на распространенность использования различных типов инсулина в некоторых странах. Например, в Норвегии аналоги инсулина не подлежат возмещению при диабете 2 типа или GDM до тех пор, пока не будет опробован человеческий инсулин.25

Две заметные и взаимосвязанные тенденции продолжались на протяжении многих лет как в исследовании Charlton et al. (завершившемся в 2009 г.), так и в данных нашего исследования (завершившееся в 2016 г.). Во-первых, с течением времени наблюдалось увеличение общего использования ADM, что в первую очередь связано с увеличением использования OHA во время беременности.Во-вторых, в целом увеличилось количество беременных, подвергшихся фармакологическому лечению от ГСД, однако с большой разницей в распространенности между странами и базами данных.

Наблюдаемая тенденция к увеличению перорального использования АДМ во время беременности с течением времени, вероятно, связана с двумя основными факторами: увеличением как прегестационного диабета, так и ГСД, 26–28, а также выпуском руководящих принципов, рекомендующих использование ОГА во время беременности для лечения. диабета. В 2008 г. были опубликованы результаты РКИ, показывающие отсутствие различий в перинатальных исходах при лечении ГСД метформином и инсулином, 11 и последовал ряд исследований с аналогичными выводами.29 В рекомендациях по лечению диабета во время беременности Национального института здравоохранения Великобритании, 2008 г., были быстро учтены эти результаты (G16), положив начало тенденции других европейских руководств, рекомендующих метформин для лечения диабета во время беременности. Это, вероятно, объясняет увеличение числа беременностей с использованием метформина с течением времени во всех странах, участвовавших в этом исследовании, и даже в Швеции, где клинические руководства начали рекомендовать использование метформина во время беременности только в 2010 году для продолжения лечения диабета 2 типа и в 2015 году. для GDM.В Дании потребление метформина достигло пика в 2011 году, а затем начало снижаться, имитируя структуру использования метформина среди населения в целом, после чего наблюдалось увеличение количества новых пероральных АДМ, которые не нашли отражения в наших данных о беременности30.

Мы сообщаем о почти двукратном увеличении использования метформина во время беременности в Новом Южном Уэльсе, Австралия. В рекомендациях Королевского австралийского колледжа врачей общей практики и диабета Австралии от 2016 г. говорится, что метформин можно использовать во время беременности для лечения диабета 2 типа; однако пациента следует проинформировать об отсутствии информации о долгосрочной безопасности.В отношении GDM в руководстве указано, что метформин не был одобрен (G1). Соблюдение этих рекомендаций отражено в наших результатах.

Руководства США по-прежнему утверждают, что инсулин является единственным безопасным выбором для фармацевтического лечения диабета во время беременности, но в рекомендациях Американской диабетической ассоциации говорится, что метформин и глибенкламид можно использовать с оговоркой, что более длительное наблюдение за детьми не проводится. подвергались воздействию этих препаратов во время беременности (G12 и G14). Предыдущее исследование в базе данных MarketScan США показало, что использование глибенкламида увеличилось с 2000 по 2011 год, чтобы заменить инсулин в качестве наиболее распространенного лечения GDM с 2007 года.31 Наше исследование включает данные MarketScan в США с 2012 по 2015 годы и показывает, что глибенкламид продолжает оставаться наиболее часто используемым ADM для лечения GDM, и в целом метформин является наиболее часто используемым ADM в этой популяции беременных женщин, застрахованных в частном порядке. В базе данных US MAX, которая представляет собой популяцию беременных женщин, публично застрахованных Medicaid, инсулин оставался наиболее распространенным ADM; однако применение глибенкламида увеличилось, особенно в качестве терапии первой линии при ГСД.

Вариабельность количества беременных, подвергающихся лечению от ГСД, вероятно, является результатом ряда факторов, включая распределение факторов риска образа жизни среди беременных женщин, таких как пожилой возраст и более высокий ИМТ во время беременности, в каждой популяции 28. в качестве продолжающихся дебатов по рекомендациям по скринингу и диагностическим критериям GDM.В 2013 году, пытаясь разработать единое глобальное руководство, ВОЗ опубликовала диагностические критерии для диагностики гипергликемии при беременности (G17). Многие страны не спешили или неохотно принимали эти рекомендации, что привело к сохранению различий на практике между странами и даже внутри стран.32 Однако Австралия в 2015 г. (G1) и Швеция в 2018 г. (G10) внедрили руководящие принципы ВОЗ, что привело к более низкому пороговому значению для выявление гипергликемии во время беременности, и теперь ожидается удвоение или утроение числа женщин с диагнозом ГСД в обеих странах.33 34 Таким образом, ожидается, что использование ADM во время беременности будет продолжать расти в целом, и особенно в странах, принимающих эти рекомендации ВОЗ.

Дальнейшие исследования

Можно ожидать, что рост показателей использования метформина во время беременности будет продолжаться, поскольку исследуются ранее неизвестные преимущества его использования за пределами диабета. Например, в двух недавно опубликованных РКИ сообщается, что прием метформина во время беременности снижает прибавку в весе у тучных матерей без диабета и снижает риск позднего выкидыша и преждевременных родов у женщин с СПКЯ.35 36 Однако не имеется достаточных доказательств высокого качества, подтверждающих безопасность и эффективность метформина и других OHA в отношении основных исходов для здоровья матери и ребенка 3 12–15 Например, сообщалось о пренатальном воздействии метформина по сравнению с инсулином или плацебо в РКИ. ассоциироваться с увеличением веса потомства37. 38 Кроме того, существует озабоченность по поводу долгосрочного метаболического здоровья детей, подвергшихся воздействию метформина и глибенкламида в утробе матери.3 Следовательно, необходимы крупномасштабные долгосрочные исследования безопасности.

Сильные стороны и ограничения

Сильные стороны этого исследования использования лекарств основаны на использовании общего протокола для сбора аналогичных данных об использовании ADM во время беременности из семи разных стран. Скандинавские данные были основаны на популяциях и включали все беременности и выписки в пределах стран в течение периода исследования. Данные по региону Нового Южного Уэльса Австралии включали беременность от всех получателей социального обеспечения, а данные об использовании услуг здравоохранения, застрахованных частным и государственным сектором, из США, обеспечили репрезентативность всего населения США.

Поскольку данные были собраны на основе данных о выдаче лекарств и использовании медицинских услуг, нет никакой предвзятости, связанной с отзывами участников об использовании лекарств во время беременности. Однако данные о дозах не отражают фактическое потребление и соблюдение режима приема лекарства. Наконец, по нашим данным, показание не было зарегистрировано как часть отпуска или возмещения лекарств, а диагнозы диабета, СПКЯ и бесплодия имели разное качество и полноту в базах данных и регистрах, что приводило к недооценке диагнозов диабета.Следовательно, шаблоны использования ADM были созданы на основе шаблонов распределения ADM; однако обнадеживает то, что данные о материнских характеристиках соответствуют ожиданиям для каждой модели использования.

Диана-35 — Использование, побочные эффекты, взаимодействия

Как действует это лекарство? Что я буду из этого иметь?

Этот препарат содержит комбинацию двух ингредиентов: ципротерона и этинилэстрадиола. Ципротерон принадлежит к группе препаратов, известных как антиандрогены .Этинилэстрадиол принадлежит к группе препаратов, известных как эстрогенов . Вместе они используются для лечения некоторых тяжелых типов акне у женщин, которые не получали успешного лечения антибиотиками и другими методами лечения. Это лекарство регулирует гормоны, влияющие на кожу.

Это лекарство может быть доступно под несколькими торговыми марками и / или в нескольких различных формах. Любая конкретная торговая марка этого лекарства может быть недоступна во всех формах или одобрена для всех состояний, обсуждаемых здесь.Кроме того, некоторые формы этого лекарства не могут использоваться для всех состояний, обсуждаемых здесь.

Ваш врач мог порекомендовать это лекарство при состояниях, отличных от перечисленных в этих статьях с информацией о лекарствах. Если вы не обсуждали это со своим врачом или не знаете, почему вы принимаете это лекарство, поговорите со своим врачом. Не прекращайте прием этого лекарства, не посоветовавшись с врачом.

Не давайте это лекарство кому-либо еще, даже если у него такие же симптомы, как и у вас. Людям может быть вредно принимать это лекарство, если их не прописал врач.

Sponsored Health Tool

В какой форме (формах) входит это лекарство?

Каждая бежевая, круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая сахаром, содержит 2 мг ацетата ципротерона и 0,035 мг этинилэстрадиола. Немедицинские ингредиенты: кукурузный крахмал, лактоза, стеарат магния, повидон и тальк; покрытие таблеток: карбонат кальция, желтый оксид железа, глицерин, полиэтиленгликоль, повидон, сахароза, тальк, диоксид титана и воск.

Sponsored Health Tool

Узнайте, что вы знаете об этих основных фактах и мифах о прыщах

Как мне использовать это лекарство?

Это лекарство принимают 28-дневными циклами, состоящими из 1 таблетки в день в течение 21 дня, с последующим 7-дневным интервалом без приема лекарств (т.е. 3 недели приема, 1 неделя перерыва).Таблетки следует принимать в одно и то же время каждый день. Лечение обычно начинают в первый день менструального кровотечения. Часто требуется несколько месяцев лечения, прежде чем станет очевидным улучшение. После того, как прыщи полностью исчезли, прием этого лекарства обычно продолжают еще 3 или 4 цикла, а затем прекращают. Это лекарство может быть возобновлено, если ваши прыщи вернутся.

Если в течение 3 недель, в течение которых принимается это лекарство, появляются мажущие выделения или прорывное кровотечение, продолжайте прием этого лекарства.Кровянистые выделения или прорывные кровотечения обычно носят временный характер. Если кровотечение не прекращается или длится долгое время, обратитесь к врачу.

Если менструальный цикл не наступает в течение 7-дневного перерыва в приеме таблеток, не начинайте следующий цикл приема лекарств и обратитесь к врачу.

На дозу лекарств, в которых нуждается человек, могут влиять многие факторы, например масса тела, другие заболевания и другие лекарства. Если ваш врач рекомендовал дозу, отличную от перечисленных здесь, не изменяйте способ использования лекарства без консультации с врачом.

Важно принимать это лекарство точно в соответствии с предписаниями врача. Если вы пропустите прием, лекарство будет менее эффективным. Если вы пропустите прием этого лекарства и вспомните в течение 12 часов, примите пропущенную дозу. Если прошло более 12 часов, выбросьте пропущенную таблетку и продолжайте принимать оставшиеся таблетки в упаковке в обычное время. Следует использовать дополнительный негормональный метод контроля над рождаемостью (например, презервативы), пока упаковка не опустеет. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.Если вы не знаете, что делать после пропуска дозы, обратитесь за советом к своему врачу или фармацевту.

Храните это лекарство при комнатной температуре в недоступном для детей месте.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды (например, в раковину или в унитаз) или вместе с бытовым мусором. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не нужны или срок годности которых истек.

Sponsored Health Tool

Кому НЕ следует принимать это лекарство?

Не принимайте ципротерон — этинилэстрадиол, если вы:

аллергия на ципротерон, эстрадиол или любые ингредиенты лекарства

беременны или могут быть беременны

имеют в анамнезе холестатическую желтуху (пожелтение кожи, белков глаз из-за проблем с оттоком желчи)

имеют активную болезнь печени

имеют проблемы со зрением, вызванные заболеванием кровеносных сосудов в глазу (например, частичная или полная потеря зрения или другие изменения зрения).

имеют или имели нарушение свертывания крови или кровеносных сосудов (включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбофлебит, цереброваскулярные заболевания, такие как инсульт, сердечный приступ и ишемическая болезнь сердца)

имели отосклероз (аномальный рост костей в ухе), который ухудшился во время беременности

были известны или подозревались в раке груди

имеют известную или подозреваемую опухоль, зависящую от эстрогена

имеют или имели опухоль печени

страдают тяжелым диабетом с изменениями кровеносных сосудов

имеют невыявленное аномальное вагинальное кровотечение

принимают другую комбинацию эстрогена / прогестагена или только эстрогены или прогестагены

имеют наследственное заболевание, называемое ангионевротическим отеком (заболевание, вызывающее отек рук, ног, лица или дыхательных путей).

Какие побочные эффекты возможны при приеме этого лекарства?

Многие лекарства могут вызывать побочные эффекты. Побочный эффект — это нежелательная реакция на лекарство, принимаемое в обычных дозах. Побочные эффекты могут быть легкими или тяжелыми, временными или постоянными.

Побочные эффекты, перечисленные ниже, испытывают не все, кто принимает это лекарство. Если вас беспокоят побочные эффекты, обсудите риски и преимущества этого лекарства со своим врачом.

По крайней мере, 1% людей, принимающих это лекарство, сообщили о следующих побочных эффектах. Многие из этих побочных эффектов можно контролировать, а некоторые могут исчезнуть сами по себе со временем.

Обратитесь к врачу, если вы испытываете эти побочные эффекты, которые являются серьезными или надоедливыми. Ваш фармацевт может посоветовать вам, как бороться с побочными эффектами.

Боль, болезненность или припухлость груди

коричневые пятнистые пятна на открытых участках кожи

дискомфорт при ношении контактных линз

головокружение

Избыточный рост волос на лице, груди, ногах

Выпадение волос

головная боль

Повышенный или пониженный интерес к половому акту

Раздражительность

менструальная боль

изменения настроения

тошнота

нервозность

сыпь или красноватые образования под кожей

насморк или заложенность носа

Отеки голеностопных суставов и стоп

необычная усталость или слабость

рвота

прибавка или потеря веса

Хотя большинство из перечисленных ниже побочных эффектов случаются не очень часто, они могут привести к серьезным проблемам, если вы не обратитесь за медицинской помощью.

При появлении любого из следующих побочных эффектов как можно скорее обратитесь к врачу:

аномальные, неконтролируемые движения рук или ног

изменения в структуре маточных кровотечений во время или между менструальными периодами (например, уменьшение кровотечения, прорывное кровотечение или кровянистые выделения между менструациями, длительное кровотечение, полное прекращение менструального кровотечения, которое происходит в течение нескольких месяцев подряд, или остановка только возникающего менструального кровотечения иногда)

снижение кровотока к конечностям (синдром Рейно)

признаков депрессии (e.g., плохая концентрация, изменение веса, изменения сна, снижение интереса к деятельности, мысли о самоубийстве)

для женщин с диабетом: легкое повышение уровня сахара в крови, обморок, тошнота, бледность кожи или потливость

для женщин с заболеваниями груди в анамнезе: уплотнения в груди

головные боли или мигрени (хотя головные боли могут уменьшаться для многих пользователей, их количество может увеличиваться или усиливаться для других)

изменения слуха

повышение артериального давления (e.г., головная боль, тошнота, рвота, изменение зрения)

признаков проблем с почками (например, учащенное мочеиспускание в ночное время, снижение выработки мочи, кровь в моче)

симптомы желчных камней (например, боль в верхней части живота, тошнота, рвота)

симптомы проблем с печенью (например, отек, боль, болезненность или уплотнение в верхней части живота, пожелтение глаз или кожи, кожный зуд)

Вагинальная инфекция с вагинальным зудом или раздражением или густыми, белыми или творожистыми выделениями

изменение видения

Прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если произойдут какие-либо из следующих событий:

боль в животе или животе (внезапная, сильная или продолжающаяся)

признаков серьезной аллергической реакции (напр.g., спазмы в животе, затрудненное дыхание, тошнота и рвота или отек лица и горла)

Признаки сгустков крови (например, кашель с кровью; боли в груди, паху или ноге — особенно в икре ноги)

Признаки сердечного приступа (например, внезапная боль в груди или боль, отдающая в спину, нижнюю руку, челюсть; ощущение переполнения грудной клетки; тошнота; рвота; потливость; беспокойство)

Признаки инсульта (например, внезапная или сильная головная боль; внезапная потеря координации; изменение зрения; внезапная невнятность речи; или необъяснимая слабость, онемение или боль в руке или ноге)

одышка

Отек лица, рук, ног или дыхательных путей

Некоторые люди могут испытывать побочные эффекты, отличные от перечисленных. Проконсультируйтесь с врачом, если вы заметили какие-либо симптомы, которые беспокоят вас, пока вы принимаете это лекарство.

Существуют ли какие-либо другие меры предосторожности или предупреждения для этого лекарства?

Перед тем, как начать принимать лекарства, обязательно сообщите своему врачу о любых медицинских состояниях или аллергии, которые у вас могут быть, о любых принимаемых вами лекарствах, о том, беременны ли вы или кормите грудью, и о любых других важных фактах о вашем здоровье. Эти факторы могут повлиять на то, как вам следует принимать это лекарство.

Контроль над рождаемостью: Этот препарат нельзя использовать только для контроля над рождаемостью. Женщинам следует использовать негормональные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы) во время приема этого лекарства. Противозачаточные таблетки не следует принимать одновременно с ципротероном — этинилэстрадиолом.

Тромбы: Это лекарство увеличивает риск образования тромбов. Этот риск может быть больше, чем при приеме противозачаточных таблеток.Эти сгустки крови могут образовываться в любом месте тела, но более заметны, когда они возникают в крупных мышцах, легких, головном мозге (инсульт) или сердце (сердечный приступ). Этот риск развития тромбов повышен у женщин старше 35 лет. Если вы испытываете боль в груди или ноге, необъяснимую одышку, учащенное и нерегулярное сердцебиение, сильную головную боль, нечеткое зрение или невнятную речь, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Рак груди: Все женщины, принимающие это лекарство, должны практиковать самообследование груди.Попросите врача научить вас, как это делать. Если у вас есть семейная история рака груди, вы должны находиться под пристальным наблюдением врача, пока вы принимаете это лекарство.

Диабет: Это лекарство может вызывать изменения сахара в крови. Если у вас диабет или у вас есть семейный анамнез диабета, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства и нужен ли какой-либо специальный контроль.

Депрессия: Известно, что гормоны, такие как ципротерон — этинилэстрадиол, вызывают перепады настроения и симптомы депрессии. Если у вас депрессия или депрессия в анамнезе, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья и нужен ли какой-либо специальный контроль.

Если вы испытываете симптомы депрессии, такие как плохая концентрация, изменение веса, изменения сна, снижение интереса к занятиям или заметили их у члена семьи, принимающего это лекарство, как можно скорее обратитесь к врачу.

Артериальное давление: Вы не должны принимать это лекарство, если у вас высокое кровяное давление, которое не контролируется лекарствами. Если у вас высокое кровяное давление, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный контроль.

Функция печени: Как и другие гормоны, ципротерон — этинилэстрадиол может вызывать снижение функции печени и заболевания печени.Если у вас сниженная функция печени или заболевание печени, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше состояние может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный мониторинг. Это лекарство не следует принимать женщинам с тяжелым заболеванием печени.

Если вы испытываете симптомы проблем с печенью, такие как усталость, плохое самочувствие, потеря аппетита, тошнота, пожелтение кожи или белков глаз, темная моча, бледный стул, боль или отек в животе, а также зуд кожи, немедленно обратитесь к врачу. .

Состояние здоровья: Сочетание ожирения, высокого кровяного давления и диабета значительно увеличивает риск побочных эффектов от этого лекарства. Если у вас есть эта комбинация заболеваний, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и нужен ли какой-либо специальный мониторинг.

Это лекарство может вызвать задержку жидкости, что может ухудшить такие состояния, как высокое кровяное давление, болезни сердца или почек.

Мигрень: Это лекарство может вызвать мигрень. Если вы испытываете новые сильные, постоянные или повторяющиеся головные боли, как можно скорее обратитесь к врачу. Ципротерон — этинилэстрадиол не рекомендуется людям, которые испытывают мигренозные головные боли с аурой.

Курение: Курение увеличивает риск серьезных побочных эффектов на сердце и кровеносные сосуды. Этот риск увеличивается с возрастом и интенсивным курением (15 и более сигарет в день) и еще более серьезен для женщин старше 35 лет.Женщинам, принимающим это лекарство, не следует курить.

Хирургия: Определенные ситуации, такие как длительный постельный режим, могут повысить вероятность образования тромбов. Обсудите со своим врачом риски и преимущества временного прекращения приема этого лекарства. Если вам назначена операция, сообщите всем лечащим врачам, что вы принимаете это лекарство.

Вагинальное кровотечение: Сообщите своему врачу о любом необычном вагинальном кровотечении.

Зрение и контактные линзы: Как и другие гормоны, ципротерон — этинилэстрадиол может вызывать изменения формы глаза.Если ваши контактные линзы не подходят так хорошо, как раньше, проконсультируйтесь с врачом или офтальмологом. Возможно, вам придется перестать их носить или подобрать другую пару. Если при приеме этого лекарства вы испытываете какие-либо изменения зрения, обратитесь к врачу.

Беременность: Это лекарство не следует принимать беременным женщинам, так как оно может нанести вред развивающемуся ребенку. Если вы забеременели или подозреваете, что можете забеременеть во время приема этого лекарства, немедленно обратитесь к врачу.После прекращения лечения вам следует дождаться хотя бы одного нормального менструального цикла, прежде чем пытаться забеременеть.

Кормление грудью: Это лекарство проникает в грудное молоко и может снизить количество и качество вырабатываемого грудного молока. Это лекарство не рекомендуется женщинам, кормящим грудью.

Какие другие препараты могут взаимодействовать с этим лекарством?

Может быть взаимодействие между ципротероном и этинилэстрадиолом и любым из следующего:

абиратерон

алкоголь

ампициллин

анальгетиков (обезболивающих; напр.g., ацетаминофен, кодеин)

анастрозол

антациды

антигистаминные препараты (например, хлорфенирамин, лоратидин)

лекарства от мигрени (например, дигидроэрготамин)

антипсихотические препараты (например, хлорпромазин, клозапин, галоперидол, оланзепин, кветиапин, рисперидон)

противосудорожные препараты (например, карбамазепин, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, топирамат)

апиксабан

апрепитант

«азольные» противогрибковые средства (например,g., флуконазол, кетоконазол, вориконазол)

барбитуратов (например, пентобарбитал, секобарбитал)

бета-адреноблокаторы (например, метопролол, атенолол)

боцепревир

бозентан

кофеин

Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, нифедипин, верапамил)

целекоксиб

некоторые бензодиазепины (например, алпразолам, бромазепам, клоназепам)

хлоралгидрат

холестирамин

клофибрат

клонидин

кобицистат

colesevelam

conivaptan

кортикостероиды (например,g., дексаметазон, преднизон)

котримоксазол

циклоспорин

дакарбазин

деферазирокс

дегидроэпиандростенон

лекарства от диабета (например, глибурид, гликлазид)

дофетилид

дронедарон

эльвитегравир

эстрогенов (например, конъюгированный эстроген, эстрадиол, этинилэстрадиол)

экземестан

экзенатид

флутамид

грейпфрутовый сок

гризеофульвин

гепарин

противовирусных комбинаций гепатита C (e.g., омбитасвир — паритапревир — ритонавир — дасабувир, омбитасвир — паритапревир — ритонавир)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ; например, делавирдин, эфавиренц, этравирин, невирапин)

Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, атазанавир, индинавир, ритонавир, саквинавир)

гиалуронидаза

изониазид

ivacaftor

леналидомид

лидокаин

низкомолекулярные гепарины (например,g., далтепарин, эноксапарин, тинзапарин)

Макролидные антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин)

мелатонин

меперидин

метилдопа

метронидазол

мексилетин

мифепристон

миртазапин

модафинил

микофенолят

нефазодон

нитрофурантоин

норфлоксацин

пенициллин

пимозид

фенилбутазон

ингибиторы протеинкиназы (например,g., босутиниб, дазатиниб, иматиниб, нилотиниб)

прукалоприд

разагилин

производные ретиноевой кислоты (витамина А) (например, этретинат, изотретиноин)

рифабутин

рифампицин

ривароксабан

ропинирол

руфинамид

Зверобой

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин)

селегилин

симепревир

«статины» (эл.g., аторвастатин, правастатин, симвастатин)

телапревир

тетрациклин

талидомид

теофиллины (например, аминофиллин, окстрифиллин, теофиллин)

препараты для лечения щитовидной железы (например, левотироксин, иссушенная щитовидная железа)

типранавир

тизанидин

тоцилизумаб

транексамовая кислота

трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, дезипрамин)

улипристал

урсодиол

варфарин

витамин С (аскорбиновая кислота)

Если вы принимаете какие-либо из этих лекарств, поговорите со своим врачом или фармацевтом. В зависимости от ваших конкретных обстоятельств ваш врач может попросить вас:

прекратить прием одного из лекарств,

поменять одно лекарство на другое,

изменить способ приема одного или обоих лекарств, или

оставьте все как есть.

Взаимодействие между двумя лекарствами не всегда означает, что вы должны прекратить прием одного из них. Поговорите со своим врачом о том, как контролируются или следует управлять любыми лекарственными взаимодействиями.

Лекарства, отличные от перечисленных выше, могут взаимодействовать с этим лекарством. Сообщите своему врачу или лицу, выписывающему рецепт, обо всех лекарствах, отпускаемых по рецепту, без рецепта (без рецепта) и лекарственных травах, которые вы принимаете. Также расскажите им о любых добавках, которые вы принимаете. Поскольку кофеин, алкоголь, никотин из сигарет или уличные наркотики могут влиять на действие многих лекарств, вы должны сообщить своему врачу, если вы их используете.

Авторские права на все материалы принадлежат MediResource Inc.1996 — 2021. Условия использования. Содержимое этого документа предназначено только для информационных целей. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья.