Отзывы гель cni: Гель для наращивания ногтей CNI для моделирования

Получено 15 января 2017 г .; Пересмотрено 27 мая 2017 г .; Принято 31 мая 2017 г.

Это статья в открытом доступе под лицензией CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Реферат

Введение

H.P. Гель ACTHar — это препарат пептидов меланокортина, который использовался для лечения устойчивых форм нефротического синдрома. Чтобы определить, снижает ли комбинированная терапия гелем ACTHar и такролимусом протеинурию и стабилизирует функцию почек, мы провели проспективное открытое исследование у пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией (MGN) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом (FSGS).

Методы

Девять пациентов с резистентным к лечению MGN и 13 пациентов с резистентным к лечению FSGS получали подкожно гель ACTHar в течение 6 месяцев.Пациенты без ответа или частичного ответа на только гель ACTHar получали дополнительно 6 месяцев терапии комбинированным гелем ACTHar и пероральным такролимусом. Конечной точкой исследования был процент пациентов, достигших полной или частичной ремиссии после 6 месяцев комбинированной терапии.

Результаты

Среди пациентов с MGN лечение одним гелем ACTHar привело к частичной ремиссии у 44% и отсутствию ответа у 56% пациентов. Ни у одного пациента не было полного ответа на терапию только гелем ACTHar.Дополнительные 6 месяцев комбинированной терапии гелем ACTHar и такролимусом привели к частичному и полному ответу на 25% и 75% соответственно. Среди пациентов с ФСГС только терапия гелем ACTHar привела к полному и частичному ответу на 7,7% и 62,0%. Комбинированная терапия увеличивала частоту полного ответа до 17% и частичного ответа до 66%. Протеинурия (соотношение белка к креатинину в моче) значительно снизилась как у пациентов с MGN, так и у пациентов с FSGS после 6 месяцев приема только геля ACTHar, и еще больше снизилась у пациентов с MGN при добавлении такролимуса.Не было значительных изменений в расчетной скорости клубочковой фильтрации во время фазы лечения или долгосрочного наблюдения.

Обсуждение

Комбинированная терапия гелем ACTHar и такролимусом хорошо переносилась пациентами с устойчивым к лечению MGN и FSGS и значительно снижала протеинурию и улучшала частоту клинического ответа по сравнению с одним гелем ACTHar.

Ключевые слова: гель ACTHar, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембранозная гломерулопатия, протеинурия

Ведение первичных гломерулопатий и нефротического синдрома, которые не поддаются лечению традиционными методами лечения, остается постоянной проблемой для клиницистов.Для пациентов с устойчивым к лечению нефротическим синдромом отсутствие консенсусной терапии отчасти связано с широким спектром патогенных механизмов, которые способствуют этим расстройствам, а также с отсутствием адекватных контролируемых исследований. Хотя глюкокортикоиды остаются основной терапией для многих форм протеинурических заболеваний клубочков, длительное их применение связано со значительными заболеваниями, включая стероид-индуцированный диабет, метаболическое заболевание костей и чрезмерную прибавку в весе.1, 2

Хотя многие агенты «второй линии» имеют были опробованы при лечении пациентов с нефротическим синдромом, резистентным к традиционным методам лечения, нет единого мнения о том, что является оптимальной терапией.Предыдущие исследования изучали эффективность сочетания в / в. Циклофосфамид с кортикостероидами, и частота полного и частичного ответа составляет от 40% до 60% .1 В последнее время ингибиторы кальциневрина (CNI) стали общепринятой альтернативной терапией с аналогичной частотой ответа (от 50% до 70%). 3, 4 Однако обе схемы лечения ограничены риском инфицирования, а также развитием CNI-индуцированной нефротоксичности и прогрессирующего заболевания почек.5, 6 Гель ACTHar представляет собой препарат гипофиза свиньи, состоящий из адренокортикотропного гормона (АКТГ) и других пептидов проопиомеланокортина и в настоящее время одобрен для лечения идиопатического нефротического синдрома.7 Предыдущие исследования, а также более поздние работы показали, что гель ACTHar может эффективно снижать протеинурию при идиопатическом мембранозном гломерулонефрите (MGN) и других формах гломерулопатии, включая фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS) и прогрессирующую диабетическую нефропатию. , предыдущие исследования показали, что рецепторы меланокортина 1 экспрессируются в подоцитах клубочков и что активация этого рецепторного пути может быть вовлечена в белковые эффекты геля ACTHar.9 Чтобы изучить возможность того, что комбинированная терапия гелем ACTHar и такролимусом CNI может быть эффективной для снижения протеинурии и стабилизации функции почек, мы провели проспективное открытое обсервационное исследование 9 пациентов с резистентным к лечению MGN и 13 пациентов с резистентным MGN. ФСГС.

Методы

Это одобренное институциональным наблюдательным советом проспективное обсервационное исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии гелем ACTHar и такролимусом у пациентов с терапевтически устойчивым MGN или FSGS.В период с февраля 2012 года по январь 2016 года 22 пациента, которые находились под наблюдением в Медицинском колледже Университета Теннесси и в Университете штата Огайо, лечились гелем ACTHar отдельно или в сочетании с пероральным такролимусом. Все 22 пациента имели подтвержденный биопсией идиопатический MGN или первичный FSGS и были отрицательными по антинуклеарным, анти-ds-ДНК, RPR, C-ANCA, P-ANCA, антителам гепатита B и C и не имели признаков моноклональной гаммопатии. Пациенты с дилатационной кардиомиопатией, уровнем гликозилированного гемоглобина более 10%, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 20 мл / мин или положительными серологическими исследованиями на ВИЧ не были включены в исследование.Из 22 пациентов 5 страдали сопутствующим инсулинозависимым или инсулинозависимым диабетом; ни у одного из этих пациентов не была первичной патологией клубочков диабетическая нефропатия. Все пациенты были устойчивы к терапии и получали 2 или более иммунодепрессантов.

Протокол исследования

Все пациенты находились в стабильном состоянии на фоне терапии ангиотензинпревращающим ферментом или блокатором рецепторов ангиотензина, или антагонистом ангиотензинпревращающего фермента и антагониста минералокортикоидных рецепторов, или блокаторами ангиотензиновых рецепторов и антагонистами минералокортикоидных рецепторов в течение 4 недель до лечения. и имел стабильные измерения артериального давления ниже 150/90 мм рт.У всех пролеченных пациентов соотношение белка к креатинину в моче (UP / Cr) превышало 2500 мг / г, а рСКФ, рассчитанная по формуле «Модификация диеты при почечных заболеваниях», ≥ 20 мл / мин на 1,73 м ² . Пациенты с рСКФ <20 мл / мин были исключены.

Пациенты с устойчивым к лечению MGN и FSGS получали подкожное введение геля ACTHar (40–80 единиц) 2–3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Пациенты с инсулинозависимым или инсулинозависимым диабетом получали 16 единиц подкожного геля ACTHar ежедневно для уменьшения колебаний глюкозы.Было проведено физикальное обследование, и соотношение UP / Cr, гликозилированный гемоглобин и стандартные лабораторные данные оценивались каждые 3 месяца. Пациентам с уровнем гликозилированного гемоглобина> 7,0% была предложена возможность прекратить лечение ACTHar или пройти модификацию диабетических препаратов. После 6 месяцев терапии гелем ACTHar пациенты, достигшие полной ремиссии, были отлучены от терапии в течение периода от 3 до 12 месяцев. Пациенты с отсутствием ответа или частичной ремиссией продолжали получать существующие дозы геля ACTHar и начали перорально такролимус (0.03–0.06 мг / кг / сут), который титровали до минимального уровня 5–10 нг / мл в течение дополнительных 6 месяцев. Физикальное обследование, включая измерение артериального давления и веса, а также формальную оценку отека нижних конечностей, проводилось каждые 3 месяца. Лабораторные исследования проводились при каждом последующем посещении и включали электролиты, гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гликозилированного гемоглобина.

Первичные / вторичные конечные точки и критерии безопасности

Первичной конечной точкой исследования было определить, увеличивает ли добавление такролимуса к лечению гелем ACTHar в течение 6 месяцев процент пациентов, достигающих полной или частичной ремиссии.Полная ремиссия определялась как отношение UP / Cr менее 300 мг / г Cr, а частичный ответ определялся как снижение на 50% отношения UP / Cr, обработанного до АКТГ, до значения менее 3500 мг / г.

Конечные точки безопасности

Пациенты наблюдались на предмет развития сердечной недостаточности, ухудшения отека нижних конечностей, бессонницы и гипергликемии. Уровни гликозилированного гемоглобина контролировали каждые 3 месяца во время активного лечения гелем ACTHar. Для пациентов с диабетом доза инсулина или пероральных гипогликемических средств была изменена для достижения значения гликозилированного гемоглобина 9% или менее.Для пациентов с обострением отека исследователи отдельных участков могут изменить текущую терапию диуретиками или добавить тиазидные диуретики. Для пациентов с отеком, не реагирующим на диуретики, доза геля ACTHar может быть уменьшена или отменена по усмотрению исследователя.

Статистический анализ

Описательная статистика была рассчитана для всех интересующих переменных. Изменения серийных уровней протеинурии были рассчитаны для каждого пациента и проанализированы с использованием парного теста t .Все данные по белку в моче представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Изменения в показателях полных или частичных ответов рассчитывались путем сравнения с исходными и предварительными значениями. Для сравнения пропорций использовался точный критерий Фишера. Значение P <0,05 считалось статистически значимым. Все анализы были выполнены с использованием Graph Pad Instat-3, версия 3.1 (GraphPad Software, Inc., Ла-Холла, Калифорния).

Результаты

Исходы для пациентов: MGN

Исходные демографические данные, клинические данные и предыдущее лечение пациентов с MGN и FSGS перечислены в.Все участвующие пациенты были старше 18 лет и имели подтвержденный биопсией MGN или FSGS. Большинство пациентов в группе MGN были мужчинами (66%) со средним возрастом 59 ± 2 года. Шесть из 8 пациентов с MGN (75%) имели протеинурию в нефротическом диапазоне на момент включения в исследование со средним соотношением UP / Cr 9,47 ± 1,9 г / г до терапии гелем ACTHar. Среди пациентов с MGN исходный уровень интерстициального фиброза составлял 20% ± 6%, с дополнительными 37% пациентов с фиброзом более 30%.Все пациенты не ответили на 2 или более курсов иммуносупрессивной терапии; 88% пациентов не ответили на лечение CNI. Среднее время от первоначального диагноза MGN до лечения гелем ACTHar составило 25 ± 7 месяцев.

Таблица 1

Среди 9 пациентов в группе MGN, UP Соотношение / Cr на исходном уровне было 7.73 ± 1,6 г / г, достигая пикового значения 13,4 ± 1,9 г / г (). Среднее соотношение UP / Cr непосредственно перед лечением гелем ACTHar составляло 9,47 ± 1,9 г / г, упав до 4,66 ± 0,95 г / г через 6 месяцев терапии ( P = 0,013) (). Один пациент с MGN, который достиг частичного ответа через 6 месяцев, решил не получать комбинированную терапию такролимусом. Из 8 пациентов с MGN, получавших комбинированную терапию, добавление такролимуса привело к дальнейшему снижению отношения UP / Cr по сравнению со средним значением до такролимуса, равным 4.От 66 ± 0,95 г / г до 1,24 ± 0,37 г / г ( P = 0,0039) (). Индивидуальные изменения соотношения UP / Cr для каждого пациента с MGN показаны в. Ни один из пациентов не достиг полного ответа от одного геля ACTHar. Сорок четыре процента пациентов достигли частичного ответа после 6 месяцев терапии, а 57% не ответили. Как показано в, 25% пациентов достигли полной ремиссии, а частота частичного ответа увеличилась с 44% при использовании только ACTHar до 75% при комбинированной терапии.

Показаны графики соотношений белков мочи и креатинина (UP / Cr) (г / г) для 9 пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией.Данные включают 5-й и 95-й процентили о медиане для соотношений UP / Cr на исходном уровне, пиковых уровнях, пре-АКТГ, пост-АКТГ (6 месяцев), пост-АКТГ (6 месяцев) и такролимусе, а также текущих (последние зарегистрированные данные) уровнях. . Соотношения UP / Cr значительно снизились ( P <0,013) после 6 месяцев приема ACTHar с дальнейшим снижением через 6 месяцев комбинированной терапии ACTH и такролимуса ( P <0,0039). ТАС, такролимус.

Показаны индивидуальные отношения белка к креатинину в моче (г / г) для пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией.Среднее значение UP / Cr значительно снизилось с 9,06 ± 1,7 до 4,66 ± 0,9 ( P <0,013) после терапии только ACTHar, а затем было дополнительно снижено до 1,24 ± 0,4 ( P <0,021) через 6 месяцев комбинированного применения геля ACTHar и такролимуса. .

Комбинированные показатели полного, частичного или отсутствия ответа у пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией после 6 месяцев приема только ACTHar и 6 месяцев комбинированного приема ACTHar и такролимуса. После 6 месяцев терапии только гелем ACTHar 44% пациентов достигли частичного ответа.Ни у одного пациента не было полного ответа только на ACTHar. После 6 месяцев комбинированной терапии АКТГаром и такролимусом частота полного ответа увеличилась до 25%, а частота частичного ответа увеличилась до 75%.

Результаты для пациентов: FSGS

Пациенты в группе FSGS также были преимущественно мужчинами (85%) со средним возрастом 56 ± 5 лет. Двенадцать из 13 пациентов (92%) имели протеинурию нефротического диапазона на момент включения в исследование. Из пациентов с ФСГС 92% не ответили на стероидную терапию, а 77% не ответили на CNI.Среднее соотношение UP / Cr на момент постановки диагноза составляло 6,47 ± 1,2 г / г, повышаясь до пикового значения 10,9 ± 0,7 г / г (). Исходный уровень интерстициального фиброза составлял 25% ± 0,05%, при этом 46% пациентов имели фиброз более 30%. Среднее время от первоначального диагноза ФСГС до лечения гелем ACTHar составило 19 ± 6 месяцев. Для 13 пациентов с ФСГС 6 месяцев только терапии АКТГ снизили отношение UP / Cr в совокупности с 7,92 ± 1,1 г / г до 2,98 ± 0,6 г / г ( P = 0,0005) (). Индивидуальные изменения соотношения UP / Cr для пациентов в группе FSGS показаны в.Один пациент в группе ФСГС достиг полной ремиссии через 6 месяцев лечения гелем ACTHar и не получал комбинированную терапию такролимусом. В отличие от его эффекта на пациентов с MGN, добавление такролимуса не приводило к дальнейшему снижению совокупных соотношений UP / Cr. Однако частота полного и частичного ответа улучшилась при комбинированной терапии. Как показано в, комбинированная терапия такролимусом увеличивала частоту полного ответа с 0% до 25%, а частичный ответ увеличивалась с 40% до 75%.

Показаны графики соотношений белок / креатинин (UP / Cr) в моче (г / г) для 13 пациентов с резистентным к лечению фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС). Данные включают 5-й и 95-й процентили о медиане для соотношений UP / Cr на исходном уровне, пиковых уровнях, пре-АКТГ, пост-АКТГ (6 месяцев), пост-АКТГ (6 месяцев) и такролимусе, а также текущих (последние зарегистрированные данные) уровнях. . Отношения UP / Cr значительно снизились ( P <0,0005) после 6 месяцев приема геля ACTHar. Добавление такролимуса не привело к дальнейшему снижению уровня белка в моче у пациентов с ФСГС ( P <0.550).

Показаны индивидуальные отношения белка к креатинину (UP / Cr) в моче (г / г) для пациентов со стероид-резистентным фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС). Среднее значение UP / Cr значительно снизилось с 7,92 ± 1,1 до 2,98 ± 0,6 ( P <0,0005), но не снизилось далее после 6 месяцев терапии с добавлением такролимуса ( P <0,550).

Комбинированные показатели полного, частичного или отсутствия ответа у пациентов со стероид-резистентным фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) после 6 месяцев приема только ACTHar и 6 месяцев комбинированного приема ACTHar и такролимуса.После 6 месяцев приема только ACTHar 7,7% достигли полного ответа, а 62% достигли частичного ответа. После 6 месяцев комбинированной терапии АКТГаром и такролимусом частота полного ответа увеличилась до 17,0%, а частота частичного ответа увеличилась до 66%.

Изменение рСКФ

Чтобы определить влияние АКТГ или комбинированной терапии на функцию почек, рСКФ рассчитывалась для каждого пациента. Добавление такролимуса снизило среднюю рСКФ с 53,6 ± 8,1 до 48,6 ± 8,6 мл / мин на 1.73 м ² , но эта разница не достигла статистической значимости ( P = 0,112). Как показано на рисунке, средняя рСКФ не изменилась (от 51,6 ± 7 до 52,3 ± 8 мл / мин на 1,73 м ² ) после 48 месяцев наблюдения. Четыре пациента достигли терминальной стадии почечной недостаточности (1 частичный ответ и 3 неответчика) после среднего периода наблюдения в течение 4 лет.

Индивидуальные изменения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) во время лечения и последующего наблюдения. Двадцать один пациент завершил 4-летнее наблюдение.Средняя рСКФ не изменилась в течение 4 лет наблюдения. Эти данные включают значения рСКФ для 4 пациентов, у которых почечная недостаточность прогрессировала в терминальной стадии.

Профиль безопасности и побочные эффекты

Все пациенты завершили минимум 6 месяцев лечения АКТГ (диапазон 6–18 месяцев) со средней продолжительностью терапии 9,2 ± 0,81 месяца. Среди 22 пациентов, участвовавших в исследовании, гипергликемия была отмечена у 22% (5 из 22). Трое из 5 пациентов ранее получали пероральные препараты, требующие увеличения дозировки для поддержания контроля уровня глюкозы.Одному пациенту потребовалось снижение дозы ACTHar; ни один пациент не потребовал отмены ACTHar. Бессонница наблюдалась у 9% (2 из 22) пациентов и лечилась без осложнений с помощью снотворных препаратов на основе бензодиазепинов. Повышенный отек нижних конечностей наблюдался у 14% (3 из 22) и купировался модификацией диуретической терапии; ни один пациент не потребовал отмены ACTHar. У одного пациента возникла дисгевзия, которая улучшилась после снижения такролимуса.

Обсуждение

Пациенты с устойчивыми к лечению формами ФСГС или МГН имеют более высокий риск прогрессирования заболевания.Пациенты, у которых не достигается полная или частичная ремиссия при традиционной терапии, имеют худший прогноз, включая более быструю потерю функции почек и повышенный риск терминальной стадии почечной недостаточности.10 Для пациентов с ФСГС начальная терапия часто связана с множественными сопутствующими заболеваниями , включая чрезмерную прибавку в весе, диабет, вызванный глюкокортикоидами, и метаболическое заболевание костей. Как следствие, клиницисты прилагают большие усилия для поиска эффективных альтернатив стероидной терапии или схемам, которые могут снизить общее воздействие стероидов.11 Чтобы решить эти проблемы, мы провели проспективное обсервационное исследование безопасности и эффективности геля ACTHar в сочетании с пероральным такролимусом у 22 пациентов с резистентным к лечению MGN или FSGS. Все пациенты были направлены для участия в исследовании после того, как они не ответили как минимум на 2 различные формы иммуносупрессии. Лечение CNI ранее было неэффективным более чем у 80% пациентов.

Гель ACTHar представляет собой смесь гормонов гипофиза свиного происхождения, которая в основном состоит из АКТГ, альфа-меланоцит-стимулирующего гормона и других проопиомеланокортиновых пептидов.7 Полноразмерный АКТГ представляет собой пептид из 39 аминокислот, который способен активировать 5 различных рецепторов меланокортина, связанных с G-белком, что приводит к последующему образованию циклического аденозинмонофосфата и последующей активации протеинкиназы A.12 Недавние исследования показали, что меланокортин рецепторы экспрессируются во многих клеточных линиях и могут выполнять широкий спектр физиологических функций. Например, Андерсен и др. продемонстрировал, что рецепторы меланокортина 1 экспрессируются в нескольких линиях лимфоидных клеток, включая CD4 + Т-хелперные клетки, CD8 + Т-супрессорные клетки и CD19 + B-клетки.13 Olsen et al. продемонстрировал, что инкубация свежевыделенных CD19 + B-клеток с АКТГ приводит к подавлению продукции IgG и ингибированию пролиферирующих клонов B-клеток.14 Эти наблюдения предполагают, что активация путей меланокортина может регулировать как плечевой, так и клеточно-опосредованный иммунитет через глюкокортикоиды. -независимые механизмы.

Регуляторная роль рецепторов меланокортина в почках была недавно продемонстрирована. Lindskog et al. показали, что рецепторы меланокортина 1 совместно локализуются с синаптоподином в подоцитах клубочков и могут быть обнаружены в эндокапиллярных клетках и клетках почечных канальцев.9 Используя пуромициновую модель нефроза, Elvin et al. продемонстрировал, что рецепторы меланокортина 1 активируются после повреждения клеток и что активация рецепторов меланокортина блокирует апоптоз подоцитов посредством циклического AMP-зависимого пути. Эти наблюдения предполагают, что активация путей меланокортина может служить для стабилизации функции и жизнеспособности подоцитов.15 Результаты последующих доклинических исследований показали, что в дополнение к их влиянию на жизнеспособность клеток, пути меланокортина также регулируют функции цитоскелета в подоцитах.Например, Faul et al. продемонстрировал, что синаптоподин является субстратом протеинкиназы A и что фосфорилирование серин-треонина снижает его внутриклеточную деградацию. Защитный эффект протеинкиназы A усиливался при совместной инкубации клеток с циклоспорином A, что позволяет предположить, что комбинация агонистов меланокортина и CNI может снизить потери белка с мочой за счет воздействия на цитоскелет клетки, 16 который был одним из факторов, рассматриваемых в исследовании дизайн нашего исследования.

Растущее количество клинических исследований показало, что гель ACTHar эффективен при лечении различных типов гломерулярных заболеваний, включая диабетическую нефропатию.7, 8, 17, 18 Hogan et al. сообщили об использовании геля ACTHar в лечении 24 пациентов с ФСГС у взрослых: после максимум 24 недель терапии ACTHar (80 единиц вводили подкожно два раза в неделю) общий (полный или частичный) ответ составил 35. % .19 В небольшой ретроспективной серии Filippone et al. изучала эффективность геля ACTHar у 10 пациентов с ФСГС, который ранее был устойчив к нескольким различным иммуносупрессивным препаратам. Используя аналогичную схему дозирования (80 единиц вводятся подкожно два раза в неделю), Filippone et al. достиг полного или частичного ответа 40% .20 В проспективном открытом исследовании Hladunewich et al. изучала эффективность геля ACTHar в лечении 20 пациентов с идиопатическим MGN.21 В этом исследовании пациенты находились в стабильном состоянии, получая терапию ангиотензинпревращающим ферментом / блокатором рецепторов ангиотензина до включения в исследование, но не получали ранее иммуносупрессивной терапии. Доза геля ACTHar варьировалась от 40 до 80 единиц 2 раза в неделю в течение 6-месячного периода.По истечении 6 месяцев активной терапии у 50% пациентов был достигнут полный или частичный ответ, а к концу 1 года наблюдения этот показатель вырос до 65%. Как и в исследовании Hladunewich et al. , ни один из пациентов с MGN в нашем исследовании не достиг полной ремиссии после 6 месяцев терапии гелем ACTHar. Однако, когда этих пациентов с ранее резистентным MGN лечили комбинацией геля ACTHar и такролимуса, полный ответ увеличился до 25%, а частота частичного ответа увеличилась до 75%.

В предыдущих исследованиях исследователи пытались использовать комбинированную терапию как для ФСГС, так и для МГН. Гибсон и исследователи ФСГС Национального института здравоохранения сравнили эффективность монотерапии циклоспорином А с эффективностью комбинированной терапии дексаметазоном и микофенолятмофетилом у 138 пациентов со стероид-устойчивым ФСГС. После 12 месяцев терапии частота полного или частичного ответа в группе, получавшей дексаметазон-микофенолятмофетил, составила 33% по сравнению с 46% в группе, получавшей циклоспорин А.22 В нашем исследовании у пациентов с ФСГС, получавших комбинацию геля ACTHar и такролимуса, была обнаружена частота полной и частичной ремиссии 17% и 66% соответственно. Неясно, почему комбинированная терапия не приводила к дальнейшему снижению отношения UP / Cr, но частота полного и частичного ответа улучшалась при комбинированной терапии. Наше исследование ограничено небольшим размером выборки, недостатком мощности и изменяющимся режимом дозирования. Также неизвестно, было ли улучшение показателей полного или частичного ответа результатом истинного аддитивного эффекта между такролимусом и АКТГ или просто отражением длительной терапии АКТГ.До тех пор, пока не будут проведены контролируемые исследования с соответствующей мощностью, использование АКТГ должно быть ограничено пациентами с нефротическим синдромом, который не поддается традиционному лечению.

Таким образом, мы провели проспективное открытое исследование 22 пациентов с терапевтически устойчивыми MGN и FSGS и изучили безопасность и эффективность геля ACTHar в сочетании с пероральным такролимусом в отношении снижения потерь белка с мочой. Мы обнаружили, что добавление такролимуса к 6 месяцам терапии гелем ACTHar привело к улучшению показателей полного и частичного ответа у пациентов с устойчивым к лечению MGN и FSGS.Хотя эти данные необходимо будет проверить в более крупных рандомизированных исследованиях, эти обнадеживающие результаты предполагают, что стимуляция путей меланокортина в сочетании с ингибированием кальциневрина может быть эффективной терапией для пациентов с рефрактерным нефротическим синдромом.

Раскрытие информации

Все авторы работали над этой рукописью при спонсорской поддержке NephroNet, некоммерческой организации клинических исследований 501C3. JT и BR получили финансирование исследовательских грантов и гонорары консультантов от Mallinckrodt Pharmaceuticals и являются активными консультантами.Все остальные авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Список литературы

Современные представления о лечении детей со стероидорезистентными НП

• Прочитать оригинальную статью можно здесь

Современные представления о лечении детей со стероидорезистентным нефротическим синдромом
Детская нефрология (2020) Цитируйте эту статью
Резюме
Стероидорезистентный нефротический синдром (SRNS) остается проблемой для детских нефрологов.SRNS рассматривается как разнородное заболевание, включающее иммунную и моногенную этиологии. Поскольку SRNS встречается редко, стратегии лечения индивидуальны и различаются в зависимости от экспертных центров. Ингибиторы кальциневрина (CNI) эффективно использовались для индукции ремиссии у пациентов с иммунной системой SRNS; однако до сих пор нет единого мнения о лечении детей, которые становятся зависимыми от CNI или устойчивыми к CNI. Ритуксимаб является стероидсберегающим средством для пациентов со стероид-чувствительным нефротическим синдромом, но его эффективность при SRNS является спорной.В последнее время появилось несколько новых моноклональных антител для лечения, но их эффективность еще предстоит выяснить. Неиммунные методы лечения, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, доказали свою эффективность у детей с SRNS и рекомендуются в качестве адъювантных средств. В этом обзоре суммируются и обсуждаются наши текущие представления о лечении детей с идиопатическим СРНС.
Введение
Нефротический синдром — наиболее частое заболевание клубочков в детском возрасте.Распространенность составляет 12–16 на 100 000 детей в возрасте до 16 лет [1]. Зарегистрированная ежегодная заболеваемость детей колеблется от 1,2 до 3,5 на 100 000 в год в Западной Европе [2, 3, 4], от 4,7 на 100 000 в год во всем мире [5] и до 6,5 на 100 000 в год в Японии [6]. Хотя более 85% детей с нефротическим синдромом реагируют на кортикостероиды, примерно 10–15% остаются невосприимчивыми или позже становятся устойчивыми к стероидам [7, 8, 9, 10, 11]. Стероид-резистентный нефротический синдром (SRNS) был связан с неблагоприятным почечным прогнозом: у 36–50% пациентов терминальная стадия заболевания почек прогрессировала в течение 10 лет [12, 13, 14].
Стандартизованному ведению SRNS препятствует нехватка высококачественных доказательств. SRNS встречается редко, и, поскольку такие варианты лечения основаны на анекдотах, отчетах о случаях, в основном иллюстрирующих практику отдельных центров, и исследованиях с относительно небольшим количеством пациентов. Поэтому протоколы обычно индивидуализируются с использованием широкой структуры. Кроме того, существует несколько клинических исследований с достаточной мощностью у детей с СРНС.
Недавние взгляды на стратификацию нефротического синдрома
В течение многих лет идиопатический нефротический синдром классифицировался на основе реакции пациента на стероиды: как стероид-чувствительный или стероидно-резистентный.SRNS, наиболее часто встречающийся в гистологии фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS), долгое время считался иммуноопосредованным заболеванием с наличием или отсутствием факторов кровообращения. Однако новейшие методы позволили открыть множество генетических мутаций, вызывающих нефротический синдром. Поскольку эта группа генетических заболеваний не является иммуноопосредованной, она теоретически не реагирует на стероиды или другие иммунодепрессанты и, таким образом, классифицируется как SRNS. По имеющимся данным, на моногенные, неиммуноопосредованные причины приходится до одной трети случаев SRNS в целом, и на сегодняшний день описано более 60 генов, связанных с SRNS [15, 16].Таким образом, SRNS в настоящее время представляет собой довольно разнородное созвездие различных этиологий. Что касается этого, в недавнем всестороннем обзоре Saleem [15] была предложена новая молекулярная стратификация SRNS, основанная на механизмах болезни, как моногенных, иммуно-опосредованных с помощью циркулирующих факторов и иммуно-опосредованных без циркулирующих факторов.
В этом обзоре делается попытка оценить недавно предложенную стратификацию, суммируя лечение моногенных SRNS в отдельном разделе; однако такие усилия ограничены, потому что большинство публикаций не стратифицировали пациентов по их генетическим основам (или не могли в то время).Тем не менее, в этом обзоре делается попытка обобщить текущие представления и разногласия в отношении методов лечения, доступных для детей с идиопатическим (первичным) SRNS.
Усиленная иммуносупрессия и адъювантные агенты для SRNS
Внутривенный пульс метилпреднизолона
Механизм действия стероидной терапии по достижению ремиссии сложен. Его основные действия — иммунная модуляция путем связывания со специфическими цитоплазматическими рецепторами, модификация транскрипции и синтеза белка и, таким образом, подавление воспалительных реакций и гуморального иммунного ответа [17, 18].Обоснование назначения внутривенного пульс-метилпреднизолона, несмотря на исходную невосприимчивость к стероидам, основано на результатах наблюдательных исследований, в которых сообщается о ремиссии при нефротическом синдроме, резистентном к стероидам и / или циклоспорину. В предыдущих исследованиях сообщалось о ремиссии, индуцированной при SRNS с помощью пульсаций метилпреднизолона с сопутствующими иммунодепрессантами [19, 20, 21] и только метилпреднизолоном [22, 23]. В частности, Mori et al. сообщили о ремиссии после пульс-терапии метилпреднизолоном у 78% (7/9) пациентов, которые были устойчивы к стероидам и циклофосфамиду (CPM) и / или циклоспорину A (CSA) [23].Исследования показали, что пролонгированные импульсы метилпреднизолона с пероральными стероидами через день могут быть эффективными, даже если пациенты имеют нефротический синдром со стероидной и множественной лекарственной устойчивостью. Механизмы, приводящие к такой поздней ремиссии после стероидных импульсов, несмотря на начальную резистентность, нуждаются в выяснении [12].
Однако несколько исследований выступают против длительного использования высоких доз стероидов при SRNS [9, 24, 25], учитывая неблагоприятные эффекты длительного использования стероидов. Кроме того, в реестре PodoNet большая европейская клиническая база данных по идиопатическим СРНС, включая врожденный нефротический синдром, и высокие дозы стероидов (включая импульсные), используемые в качестве терапии первой линии, были неэффективны примерно в 85% [9].Тем не менее, если при обычной пероральной терапии преднизолоном наблюдалась частичная ремиссия, то, по-видимому, стоит попробовать внутривенные пульс-метилпреднизолон в качестве комбинированной терапии.
Ингибиторы кальциневрина
Обсуждаются два механизма антипротеинурического эффекта, проявляемого ингибиторами кальциневрина (CNI) (1) через ингибирование передачи сигналов Т-лимфоцитами и (2) прямые неиммунные эффекты на актиновый цитоскелет подоцитов [7, 26 ]. Последняя часть механизма объясняет частичную эффективность CNIs при неиммуноопосредованных моногенных SRNS, о которых сообщается в литературе [27].Частота полной или частичной ремиссии при SRNS с использованием CNI находится в диапазоне 30–80% в обсервационных исследованиях [11] и рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [28, 29].
Многоцентровое РКИ [29] показало, что CNI значительно увеличивают долю детей с SRNS, достигающих ремиссии, по сравнению с внутривенным CPM. Этот вывод был подтвержден систематическим обзором РКИ, проведенным Hodson et al., Который показал, что CSA эффективен независимо от почечной патологии по сравнению с плацебо и внутривенным CPM [30].
Комбинация стероидов и CNI доказала свою эффективность для лечения SRNS в систематических обзорах [28, 30] и в настоящее время рекомендована Руководством по улучшению глобальных результатов почек (KDIGO) [12]. В руководстве рекомендуется продолжать лечение CNI при SRNS как минимум в течение 12 месяцев [31]. Это утверждение было подтверждено исследованием, подчеркивающим преимущества продолжения лечения такролимусом (ТАС) в течение 18 месяцев [32]. Однако на международном уровне нет единого мнения относительно продолжительности лечения или оптимальных целевых минимальных уровней.
В то время как другие CNI, такие как воклоспорин, в настоящее время проходят клинические испытания, CSA и TAC являются двумя основными агентами, которые обычно используются при лечении нефротического синдрома. Принято считать, что TAC и CSA обладают схожими терапевтическими эффектами [7], демонстрируя аналогичную более высокую эффективность по сравнению с CPM [29] и отсутствие значительной разницы в количестве пациентов с SRNS, достигших ремиссии [30, 33]. Prasad et al. изучили 45 детей с SRNS, которые были устойчивы к CPM, у которых они лечили пациентов с CSA или TAC, и сравнили результаты лечения через 6 месяцев [33].Они показали, что CNIs были эффективны при CPM-резистентном нефротическом синдроме, и сообщили о сопоставимых результатах TAC и CSA в индукции ремиссии у 70% и 82% пациентов соответственно (P = 0,3) [33]. Однако Choudhry et al. показали, что значительно меньшее количество детей в группе, получавшей TAC, рецидивировало по сравнению с группой, получавшей CSA [34], что свидетельствует о более высокой эффективности TAC по сравнению с CSA.
Существуют опасения относительно хронической нефротоксичности при длительном применении CNI. Было показано, что продолжение приема CNI более 2–5 лет связано с почечной токсичностью [32, 35, 36].У пациентов со стероид-зависимым нефротическим синдромом (SDNS) хронические гистологические поражения из-за использования CNI были зарегистрированы у 35–75% пациентов при биопсии почек [37, 38, 39, 40]. Для SRNS Fujinaga et al. выполнили протокольную биопсию у шести детей с SRNS, которые использовали CSA более 2 лет, и 87% (5/6) имели нефротоксические гистологические изменения [41]. Эти цифры, однако, нельзя напрямую сравнивать, потому что моменты времени для выполнения биопсии почек не одинаковы между исследованиями. Тем не менее, похоже, что частота нефротоксичности выше у пациентов с SRNS по сравнению с пациентами с SDNS [42].
Что касается нефротоксичности, TAC, по-видимому, имеет более низкий потенциальный риск [43], а многоцентровое исследование пациентов с SRNS показало, что в группе, получавшей TAC, функция почек лучше сохранялась в долгосрочной перспективе по сравнению с лечением CSA [13], показывает меньшую артериолопатию и интерстициальный фиброз при биопсии почек [14]. В исследовании Prasad et al. [33] 45 детей с SRNS, получавших CSA или TAC, сравнивались на выживаемость почек через 1, 2, 3, 4 и 5 лет. Результаты показали, что TAC имеет значительно лучшие результаты с точки зрения долгосрочной функции почек (P = 0.02) [33]. Более того, исследование Delbet et al. у 21 педиатрического пациента с SDNS, получавшего CNI в течение более 12 месяцев, была обнаружена относительно редкая (только у 1 из 21) почечная гистология нефротоксичности CNI, которую авторы объяснили более широким использованием TAC по сравнению с CSA [43]. Кроме того, в РКИ с участием 124 реципиентов почечного трансплантата переход с CSA на TAC привел к стабилизации уровня креатинина в сыворотке (тогда как в группе продолжения CSA был значительно больший рост креатинина в сыворотке) и привело к устойчивому снижению артериального давления, улучшению липидный профиль сыворотки и качество жизни [44].Напротив, другое исследование реципиентов почечного трансплантата показало сопоставимую частоту артериолопатии между TAC и CSA [45].
Тем не менее, большинство центров изменили схему назначения препаратов на ТАС, поскольку они демонстрируют лучшую эффективность и менее системные побочные эффекты, особенно нефротоксичность. Кроме того, по сравнению с CSA, TAC имеет меньше косметических побочных эффектов, таких как гипертрофия десен и гирсутизм [34]. РКИ, сравнивающие оба препарата с долгосрочным наблюдением, необходимы для конкретного рассмотрения этих моментов, и после этого могут быть экстраполированы обобщаемые рекомендации.
Циклофосфамид
CPM представляет собой алкилирующий агент, снижающий иммунный ответ и, таким образом, используемый при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Доказано, что он эффективен в поддержании ремиссии и уменьшении рецидивов при стероид-чувствительном нефротическом синдроме (ССНС). Для SRNS, однако, масса литературы предполагает его ограниченную эффективность в индукции стойкой ремиссии [8, 9, 46, 47, 48, 49, 50], и в настоящее время нет РКИ, поддерживающих использование CPM при SRNS. Вместо этого принимаются CNI за более высокую эффективность по сравнению с CPM в управлении SRNS.Сравнительное исследование лечебных эффектов CPM и CSA было проведено у 127 детей с SRNS. Через 5 лет наблюдения более высокая частота ответа наблюдалась у 65 детей, получавших CSA в течение 2 лет, по сравнению с 62 пациентами, которым назначалось лечение CPM в течение 3-6 месяцев (70,8% против 51,6%, P = 0,027), и безрецидивная выживаемость также благоприятствовала CSA по сравнению с CPM (38,3 против 32,5 месяцев, p Таблица 1 Эффективность вариантов лечения, используемых при ведении случаев с использованием моноклональных антител SRNS
к CD20
Ритуксимаб и новых CD20-блокирующих агентов
Пациенты с множественной лекарственной устойчивостью, которые не реагируют на перечисленные выше агенты — стероиды, CNI и MMF — представляют большую опасность. вызов для нефрологов.Моноклональные антитела были исследованы в качестве спасательной терапии для этих пациентов.
Ритуксимаб (RTX) представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое используется в качестве альтернативного стероидсберегающего средства для пациентов с ССНС с начала 2000-х годов и обычно хорошо переносится. Его основное действие на иммунную регуляцию заключается в нацеливании антигена CD20 на клеточной поверхности на В-лимфоциты и индукции истощения В-клеток [26]. Кроме того, был предложен механизм действия, не связанный с иммунитетом. RTX, как сообщается, может влиять на функцию подоцитов посредством стабилизации сфингомиелинфосфодиэстеразы кислотоподобного 3b (SMPDL-3b), предотвращая ремоделирование актина подоцитов [109].
Хотя RTX успешно использовался у пациентов с FRNS или SDNS в последние годы [110], сравнительное исследование Topaloglu et al. изучили эффекты RTX у детей с SSNS (n = 21) и SRNS (n = 20) и пришли к выводу, что RTX имел более положительные терапевтические эффекты у пациентов с SSNS, чем у пациентов с SRNS [111].
Хотя существуют противоречивые результаты относительно его эффективности при SRNS, в целом он был успешным у детей с SRNS [60, 112]. По имеющимся данным, примерно 50% пациентов с рефрактерной SRNS отвечают на RTX [61], демонстрируя полную ремиссию в 44% и частичную ремиссию в 15% [9] случаев.В исследованиях с более благоприятными исходами сообщается о степени ответа 63% [113], 67% [87] и 80% [62]. Однако, напротив, показатели отсутствия ответов в 81% [63] и 71% [112] были обнаружены в других публикациях. В недавнем систематическом обзоре РКИ сообщалось о ремиссии с RTX в 46% SRNS (63% с MCD и 39% с FSGS) и устойчивой ремиссии среди респондентов примерно у 94% [58]. Однако открытое РКИ с участием пациентов с рефрактерной SRNS, проведенное Magnasco et al. не продемонстрировали никаких дополнительных преимуществ RTX по сравнению с CNI [63].
Недавнее исследование Fujinaga et al. сообщают о 100% полной ремиссии у детей с СРНС, получавших RTX [41]. Это исследование заслуживает внимания, поскольку авторы подчеркнули важность выбора времени начала приема RTX у пациентов с SRNS. В исследовании авторы исследовали отдаленные результаты раннего применения RTX у шести японских детей, которые не ответили на комбинацию CSA и внутривенных пульсовых введений метилпреднизолона [41]. Пациенты получали лечение RTX в течение 6 месяцев от начала заболевания (в среднем 11 недель), после чего следовало повторное введение высоких доз метилпреднизолона (2 мг / кг / день) и перорального преднизолона, а затем перешли на поддерживающие пероральные иммунодепрессанты (MMF или CSA).Используя этот протокол, все шесть пациентов достигли полной ремиссии в среднем через 158 дней и сохранили ремиссию (хотя были рецидивы) в течение 5,1 года без развития почечной недостаточности [41]. В предыдущем открытом РКИ у пациентов с рефрактерной SRNS, проведенном Magnasco et al., Две стандартные дозы RTX не смогли вызвать ремиссию в течение 3 месяцев после введения [63]. Важно отметить, что в исследовании Fujinaga большинство пациентов (4/6, 67%) достигли ремиссии через 3 месяца приема RTX с повторными дозами (одному пациенту потребовалось восемь доз RTX до достижения полной ремиссии) [41] .Авторы предположили, что в случае отсутствия реакции повторное введение в течение более длительного периода времени может быть эффективным при SRNS. Доказательства подтверждают концепцию, что уровни RTX в сыворотке могут снижаться быстрее при SRNS из-за постоянных потерь с мочой [114, 115]. В этом смысле для пациентов с SRNS с неконтролируемой протеинурией, по-видимому, требуются дополнительные дозы [41, 116]. Более того, время от постановки диагноза SRNS до первой инфузии RTX составляло 2,5 года в рандомизированном контролируемом исследовании Magnasco et al. [63] и 2.2 года в исследовании Topaloglu et al. [111], тогда как в исследовании Fujinaga et al. [41] он составлял 11 месяцев. Можно предположить, что длительное нефротическое состояние приводит к необратимым гистологическим изменениям, таким как фиброз и гломерулосклероз [41], что приводит к несовершенному ответу на лечение RTX. Эта точка зрения была подтверждена обсервационным исследованием Kamei et al., В котором семь из десяти (70%) пациентов с SRNS ответили на повторные дозы RTX с последующими внутривенными импульсами метилпреднизолона и дополнительным пероральным иммунодепрессантом [62].В этом исследовании семь пациентов, получавших RTX в течение 6 месяцев от начала заболевания, достигли полной ремиссии, в то время как два пациента с более длительной продолжительностью заболевания (61 и 121 месяц соответственно) прогрессировали до терминальной стадии заболевания почек [41, 62] .
Хотя ритуксимаб в целом безопасен и хорошо переносится большинством детей, существуют потенциально серьезные побочные эффекты, требующие осторожности: гипогаммаглобулинемия, нейтропения с поздним началом, реактивация гепатита B, серьезные побочные эффекты и инфекции, связанные с инфузией, последние с потенциально летальным исходом, сообщения о пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [8, 58, 59, 61, 62, 117, 118].В исследовании Fujinaga et al., Хотя все шесть пациентов достигли полной ремиссии, у четырех из шести была гипогаммаглобулинемия, требующая внутривенного введения иммуноглобулинов (ВВИГ), а у одного из них развилась стойкая гипогаммаглобулинемия, требующая регулярного лечения ВВИГ (несмотря на повторное появление В-клеток. в крови) [41]. О таких гематологических побочных эффектах сообщают чаще и тяжелее у детей младшего возраста. В предыдущих исследованиях с SRNS [41], а также с SDNS [119], пациенты с тяжелой нейтропенией и гипогаммаглобулинемией были в возрасте до 10 лет.Кроме того, в японском многоцентровом исследовании с участием 114 детей средний возраст был значительно моложе у пациентов с более тяжелыми гематологическими побочными эффектами (6,4 против 11,5 лет) [120]. С другой стороны, Bonanni et al. сообщили только о 2 случаях тяжелой нейтропении из 100 детей европеоидной расы с нефротическим синдромом с множественной лекарственной устойчивостью, получавших RTX [121]. Это несоответствие может быть объяснено более старшим возрастом пациентов в группе Бонанни (в среднем 9,2 года). Хотя механизмы, приводящие к большему количеству осложнений у детей младшего возраста, не совсем понятны, более молодой возраст, по-видимому, является особым фактором риска этих побочных эффектов.
Подводя итог, хотя лечение RTX при SRNS может быть не таким эффективным, как при SSNS, раннее повторное введение с более высокими кумулятивными дозами может быть эффективным при лечении SRNS. Раннее введение в течение 6 месяцев от начала заболевания и испытание многократных доз с последующими импульсами метилпреднизолона с высокими дозами преднизолона показали благоприятный почечный исход. Неблагоприятные гематологические эффекты чаще возникают у детей в возрасте до 10 лет.
Офатумумаб
Офатумумаб, новое гуманизированное моноклональное антитело против CD20, является альтернативой RTX у пациентов с антителами против RTX или гиперчувствительностью к RTX.Он также использовался у пациентов с резистентностью к RTX [64, 67, 68], включая случаи с посттрансплантационным RTX-резистентным SRNS [64, 122]. Офатумумаб успешно достиг ремиссии в педиатрической SRNS с тяжелыми побочными реакциями на RTX [65] и антитела против RTX [66]. Эффективность офатумумаба пока исключительно положительная; его первое использование сообщило о полной или частичной ремиссии у пяти из пяти детей с SRNS [67], а в более позднем исследовании — у четырех из четырех детей с SRNS, завершивших лечение офатумумабом [64].В последнем исследовании у двух пациентов наблюдалась гиперчувствительность к офатумумабу и проводилась десенсибилизация [64]. В исследовании с более низкими дозами офатумумаба два из четырех пациентов, которые были устойчивы к комбинации стероидов, CNI и MMF, достигли ремиссии [68].
В исследовании Bonanni et al., Однако, побочные эффекты были более распространены при приеме офатумумаба, чем при приеме RTX. [121]. Они исследовали результаты лечения стероидного и мультилекарственного нефротического синдрома с использованием RTX у 137 и офатумумаба у 37 пациентов.Хотя эффективность лечения была сопоставимой, реакции на инфузию, такие как кожная сыпь, лихорадка, одышка и поздние побочные эффекты, чаще встречались в группе лечения офатумумабом [121]. В этом исследовании немедленные инфузионные реакции эффективно контролировались предварительной обработкой, включая стероиды, антигистаминные препараты и парацетамол, а сальбутамол имел решающее значение для предотвращения респираторных осложнений.
Короче говоря, офатумумаб является новым заменителем RTX-резистентных и RTX-гиперчувствительных пациентов с множественной лекарственной устойчивостью SRNS, хотя побочные эффекты и инфузионные реакции более распространены, чем после введения RTX.Добавление бета-миметика в протокол предварительной обработки помогло контролировать респираторную реакцию.
Другие моноклональные антитела
Есть несколько новых моноклональных антител, которые используются в качестве потенциально эффективных мер при нефротическом синдроме. Однако большинство из них оказались неэффективными при SRNS, и существует лишь несколько исследований на педиатрических пациентах.
Abatacept / Belatacept
Abatacept, иммуноглобулин (Ig), связанный с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4), блокирует костимуляторный путь CD28: CD80 / CD86 и недавно был введен в качестве варианта лечения ФСГС.Исследование Yu et al. показали, что сверхэкспрессия B7–1 (CD80) индуцировалась в подоцитах при первичном и рецидивирующем ФСГС, и сообщили об эффективности абатацепта у четырех пациентов после трансплантации (двое взрослых и двое детей) с рецидивирующим ФСГС, резистентным к иммуносупрессии, включая ритуксимаб, и одного взрослого пациента. с ФСГС в родной почке [69]. Споры остаются, поскольку экспрессия B7–1 (CD80) на подоцитах не воспроизводилась различными исследовательскими группами [123, 124], а дальнейшие исследования не показали эффективности абатацепта в лечении FSGS / SRNS [70, 125].Дальнейшие проспективные исследования находятся на пути к доказательству или опровержению эффективности абатацепта при SRNS. Действие белатасепта, агента с более высоким потенциалом блокирования B7–2 (CD86), также требует дальнейшего изучения.
Адалимумаб
Адалимумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее TNF-α [26]. В исследовании адалимумаба фазы 1 FONT у четырех из десяти пациентов (средний возраст 16,8 ± 9,0 лет) с первичным ФСГС наблюдалось снижение протеинурии> 50%, достигая частичной ремиссии в течение 16-недельного курса лечения [71].Для дальнейшей проверки гипотезы об эффективности адалимумаба при ФСГС исследовательская группа FONT провела исследование фазы II, в котором участвовал 21 пациент (14 детей и 7 взрослых) с первичным ФСГС [72]. Однако в испытании фазы II ни один из субъектов, которым назначен адалимумаб, не достиг 50% снижения протеинурии [72]. Эти данные свидетельствуют о том, что адалимумаб может быть неэффективным при лечении FSGS / SRNS.
Фрезолимумаб
Фрезолимумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Устойчивое перепроизводство TGF-β вовлечено в патогенез фиброза, включая фиброзные заболевания почек человека и ФСГС [73]. В клиническом испытании фазы I полная или частичная ремиссия была достигнута у 3 из 16 взрослых (средний возраст 37 ± 12 лет) с первичным ФСГС, которые ранее не реагировали на CNI или высокие дозы стероидов, показав уровень ответа 18%. [53].
Однако в последующем исследовании фазы II фрезолимумаба в течение 112 дней ни у одного из 36 пациентов не было отмечено снижение протеинурии> 50% по сравнению с исходным уровнем [73].Исследование было преждевременно прекращено из-за безрезультатности, так как планировалось всего 88 пациентов [73]. У трех пациентов протеинурия в некоторой степени снизилась, но не соответствовала критериям ремиссии, а фрезолимумаб в целом хорошо переносился [73]. Хотя исследований, возможно, было недостаточно, фрезолимумаб не является альтернативой при лечении SRNS.
Неиммунологические методы лечения
Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС)
В большинстве предыдущих обзоров детям с СРНС рекомендовалось лечение препаратами, ингибирующими ренин-ангиотензиновую ось [7, 8, 26].Сообщается, что скорость ингибирования RAS для снижения протеинурии составляет около 40-50% у детей с SRNS [9, 54, 56]. Кроме того, в РКИ с участием 25 детей с SRNS сравнивалась эффективность эналаприла, начиная с низкой дозы, и с высокой дозы [54]. Пациенты одновременно получали стероиды, но не получали другие иммунодепрессанты. В этом исследовании группа, принимавшая высокие дозы эналаприла, показала значительно более высокие показатели снижения протеинурии (33% против 52%). Другое РКИ с участием 45 детей с СРНС продемонстрировало, что фозиноприл в сочетании с преднизолоном значительно снижает протеинурию по сравнению с монотерапией преднизолоном [126].Кроме того, был описан случай, показывающий, что ингибирование РАС может быть сильным и при младенческом SRNS, в котором авторы сообщили о полной ремиссии с помощью ингибирования РАС и поддерживающей терапии у 9-месячного пациента с FSGS, не реагирующего на иммуносупрессию [127 ]. У пациента был отрицательный результат скрининга на NPHS1, NPHS2 и PLCE1, и в то время он не проходил тестирование на другие гены.
Короче говоря, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II благоприятны для детей с SRNS и рекомендованы действующими руководящими принципами [12, 31].
Спарсентан
Антагонисты рецепторов эндотелина типа A (ETA) появились как многообещающие методы лечения, которые могут усиливать ингибирующее действие РАС [79, 128]. Спарсентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина типа A (ETA) и ангиотензина II типа 1.
Рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с увеличением дозы (DUET), исследование фазы II, сравнивало эффективность и безопасность спарсентана по сравнению с ирбесартаном у 96 пациентов (в возрасте 8–75 лет) с первичным ФСГС [79] . Результаты показали, что пациенты, получавшие спарсентан, имели большее снижение протеинурии, чем группа, получавшая ирбесартан, после 8 недель лечения [79].Побочные эффекты спарсентана были сопоставимы с ирбесартаном, что свидетельствует о том, что спарсентан в целом безопасен и хорошо переносится [79]. Хотя для этого требуется дополнительный клинический опыт, этот новый агент кажется многообещающим неиммуномодулирующим вариантом для SRNS. В будущем потребуются данные о педиатрических пациентах.
Галактоза
Галактоза может снижать протеинурию за счет связывания с предполагаемыми циркулирующими факторами и ингибирования их активности [26, 78, 129]. Сообщения о случаях у детей и взрослых предполагают, что пациентам с FSGS / SRNS может быть полезно пероральное введение галактозы [74, 75, 129].Проспективное клиническое исследование с использованием галактозы у семи детей с SRNS продемонстрировало гистологическое улучшение биопсии почек, но не привело к снижению протеинурии [76]. Тем не менее, более недавнее клиническое исследование фазы II показало, что у трех из семи пациентов с ФСГС, получавших пероральную галактозу, наблюдалось снижение протеинурии по крайней мере на 50% через 6 месяцев после начала и устойчивый эффект в течение 3–12 месяцев после прекращения приема галактозы [72 ], что повысило возможность использования галактозы в качестве адъювантного агента при лечении SRNS (Таблица 1).
Аналоги АКТГ
Точный механизм действия адренокортикотропного гормона (АКТГ) в снижении протеинурии до конца не выяснен. В обсервационном исследовании применение аналога АКТГ в гелевой форме снизило протеинурию у 11 из 21 пациента с нефротическим синдромом [130]. Однако следует отметить, что пациенты страдали множеством различных иммунологических заболеваний почек, включая мембранозную нефропатию, мембранопролиферативную нефропатию с минимальными изменениями, иммуноглобулиновую нефропатию и волчаночный нефрит [130].Внутримышечное введение низких доз АКТГ также было эффективным в исследовании 18 взрослых с нефротическим синдромом, вызывая полную ремиссию у 33% (6/18) и частичную ремиссию у 22% (4/18) [131]. Напротив, недавнее педиатрическое РКИ — рандомизированное исследование ATLANTIS для адренокортикотропного гормона при детском нефротическом синдроме — показало, что прием АКТГ два раза в неделю (80 Ед / 1,73 м2) неэффективен для предотвращения рецидивов у детей с FRNS или SDNS [132 ].Что касается SRNS, одно исследование с 24 пациентами с FSGS сообщило о полной или частичной ремиссии в 29% (7/24) после начала лечения гелем АКТГ, что указывает на возможность его использования в качестве варианта лечения [77]. Однако высокая стоимость АКТГ, относительное отсутствие доказательств [133] и недавние сообщения о его назначении под влиянием финансового конфликта интересов [134, 135] должны предотвратить поспешные рекомендации по этому препарату.
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК)
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК), известные своими иммуномодулирующими и противовоспалительными эффектами, считаются потенциальным терапевтическим средством для лечения связанных с иммунитетом заболеваний, включая нефротический синдром [136, 137].В настоящее время проводится открытое пилотное исследование I фазы по безопасности и эффективности (Аллогенная трансплантация AD-MSC при идиопатическом нефротическом синдроме (NCT02382874)).
Ретиноиды
Ретиноиды являются аналогами витамина А, которые регулируют клеточную дифференцировку. Было высказано предположение, что ретиноиды способны восстанавливать структуру подоцитов, поскольку они снижают протеинурию на животных моделях заболеваний почек [138]. Однако недавно завершившееся исследование II фазы эффективности ретиноидов у пациентов с ФСГС не показало снижения протеинурии у семи пациентов, завершивших лечение изотретиноином (NCT00098020).
Лечение моногенного SRNS
Хотя считается, что моногенный SRNS по своей природе не имеет иммунной основы, в некоторых случаях сообщалось, что он по крайней мере частично отвечает на иммуносупрессию [27, 139, 140, 141, 142, 143, 144]. Более того, есть семейные случаи, описанные как моногенные SSNS или смеси SSNS и SRNS [15, 145, 146, 147]. В недавнем обзоре Saleem был рассмотрен этот вопрос и предложены некоторые механизмы, объясняющие терапевтическую эффективность при моногенном нефротическом синдроме: (1) затронутые гены могут играть роль в иммунных ответах или (2) мутации в подоцитах могут изменять их ответ на иммунодепрессанты. [15].Кроме того, прямые эффекты кортикостероидов [148] и CSA [149] на подоциты могут объяснять различные ответы на иммуносупрессию при моногенном нефротическом синдроме.
Что касается эффективности CSA в генетическом SRNS, были дальнейшие сообщения от нескольких когорт. Buscher et al. изучили результаты иммуносупрессии у 91 ребенка с SRNS (включая врожденный нефротический синдром) и сообщили, что пациенты с мутациями гена-супрессора опухоли 1 (WT1) Вильмса были более чувствительны к CSA [150].Далее они сравнили ответ на CSA в негенетических и генетических SRNS в более крупном масштабе с участием 231 пациента (131 моногенный SRNS, включая 60 врожденных нефротических синдромов) [151]. В нем они задокументировали ответ на CSA у 19% моногенных SRNS (3% полная ремиссия и 16% частичная ремиссия). В отчете реестра PodoNet было 74 пациента с задокументированным генетическим SRNS, и 14 пациентов (19%) показали ответ на иммуносупрессию [9].
Специфические генные расстройства иногда могут получить пользу от новых терапевтических стратегий.Мутации в генах, связанных с биосинтезом коэнзима Q 10 (CoQ10, убихинон), вызывают первичный дефицит CoQ10, что приводит к различным клиническим фенотипам. У части этих пациентов наблюдается СРНС, часто с внепочечными проявлениями, такими как нейросенсорная потеря слуха или неврологический дефицит [152, 153, 154, 155, 156]. Сообщается, что при моногенном SRNS, связанном с первичным дефицитом CoQ10, раннее начало приема добавок CoQ10 снижает протеинурию и замедляет прогрессирование заболевания [157, 158].
Выводы
SRNS является неоднородным субъектом, и эффекты лечения могут различаться в зависимости от этиологии. Для иммуно-опосредованного SRNS, основываясь на результатах проспективных исследований и РКИ, комбинация CNI и кортикостероидов через день может быть основной стратегией. TAC, по-видимому, обеспечивает более высокую частоту ремиссии по сравнению с CSA и более низкую степень побочных эффектов, включая нефротоксичность и гипертрофию десен. MMF не превосходит CNI в качестве монотерапии, но его использование в сочетании с другими мерами может быть рассмотрено у пациентов с CNI-резистентным или CNI-зависимым SRNS.Сообщается, что RTX менее эффективен при SRNS, но было показано, что своевременное введение с повторным дозированием приводит к благоприятным результатам. Для моногенных SRNS можно использовать CNI, хотя и не так эффективно, как в SRNS на основе иммунитета. Моногенный SRNS, связанный с дефицитом CoQ10, может выиграть от приема добавок CoQ10. Другие новые агенты требуют дальнейшей валидации на предмет эффективности и безопасности при лечении детей с СРНС.
Ссылки
Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.
Права и разрешения
Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете соответствующую ссылку на оригинального автора (авторов). ) и источник, дайте ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала.Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законодательными нормами или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Об этой статье
Цитируйте эту статью
Lee, J.M., Kronbichler, A., Shin, J.I. и другие. Современные представления о лечении детей со стероидорезистентным нефротическим синдромом.Педиатр Нефрол (2020). https://doi.org/10.1007/s00467-020-04476-9

подоцитопатий | Nature Reviews Disease Primers

Иммуносупрессия снизу вверх без CNI у пациентов, перенесших трансплантацию печени — полный текст

Основная цель исследования — оценить эффективность и безопасность отсроченного введения (до 30 дней после трансплантации у пациентов без признаков острого отторжения, получавшего индукцию aIL-2 и MMF) циклоспорина или эверолимуса по сравнению с 5-дневной отсрочкой приема циклоспорина в комбинации с MMF.

Риск развития хронической почечной недостаточности после трансплантации печени (LT) в эпоху до MELD составлял примерно 20% через 5 лет, что связано с использованием CNI и 4-кратным увеличением риска смертности. Помимо факторов до трансплантации, связанных с терминальной стадией заболевания печени, которые влияют на функцию почек (гепаторенальный синдром [HRS]), существуют основные факторы риска, связанные с ранней посттрансплантационной почечной недостаточностью: ранее существовавший сахарный диабет, время ожидания в очереди с окончанием операции. стадия заболевания печени, потребность в продуктах крови, дисфункция аллотрансплантата печени, ВГС-инфекция и токсичность ингибиторов кальциневрина (CNI) (1-8).Внедрение системы распределения на основе MELD в зоне Евротрансплантата в декабре 2006 г. привело к увеличению доли реципиентов трансплантата печени с нарушением функции почек до и во время трансплантации печени (LT), поскольку креатинин стал ключевым компонентом для выделение аллотрансплантатов печени (9). Данные из 2 недавних публикаций указывают на частоту предтрансплантационной почечной недостаточности с рСКФ ≤ 60 мл / мин. примерно 50%. Почечная недостаточность и MELD-баллы ≥ 24, а также необходимость заместительной почечной терапии перед LT приводят к значительно неблагоприятному исходу после LT (10,11).Дополнительной проблемой в этой конкретной группе пациентов (нарушение функции почек при LT и MELD-баллах ≥ 25) является высокий риск развития инфекционных осложнений (12). Исследования показывают, что ранние инфекции присутствуют почти у 85% всех пациентов и становятся наиболее частой причиной смерти сразу после трансплантации. Примечательно, что две трети инфекций у пациентов с трансплантацией печени возникают в течение первых 3 месяцев после трансплантации с очень высоким процентом (67%) тяжелых инфекций (13,14).Обычно воспалительный ответ, связанный с инфекцией, ослабляется иммунодепрессантами. Эта нарушенная регуляция увеличивает восприимчивость к широкому спектру нормальных и условно-патогенных инфекций (15). Таким образом, пациенты с высокими показателями лабораторного MELD гипотетически должны нуждаться в довольно низком количестве иммунодепрессантов (IS) в течение первых дней или недель после трансплантации, пока они находятся в состоянии, подобном SIRS (синдром системного воспалительного ответа) (16 , 17).В Регенсбурге коллектив из 30 пациентов с почечной недостаточностью (креатинин 1,5 г / дл или выше и / или рСКФ 50 мл / мин или ниже) в момент времени LT или на 1 день после LT лечились стандартным CNI + MMF + базиликсимаб + стероиды (контрольная группа; группа 2) или с протоколом без CNI, состоящим из MMF + базиликсимаб + стероиды (лечебная группа; группа 1). Исходная функция почек была аналогичной: средний креатинин сыворотки (SCr) 1,8 мг / дл (от 1,5 до 4,0 мг / дл) (группа A) против 2,4 мг / дл (от 1,5 до 4,0 мг / дл) (группа B) [p = 0 .24]. Результаты нашего ретроспективного исследования случай-контроль показывают, что совокупная потребность в заместительной почечной терапии была значительно ниже в группе B (p = 0,032). Десять из 15 пациентов получили дополнительную иммуносупрессию (4 CNI и 6 ингибиторов mTOR) после 30 дня. К 6 месяцу (1,3 мг / дл против 1,1 мг / дл) и к 12 месяцу (1,6 мг / дл против 1,2 мг / дл), Пациенты группы B показали значительно лучшие значения SCr (и рСКФ), чем группа A (p = 0,006). Частота BPAR была аналогичной, но легочные осложнения были выше в группе A, что привело к значительно более длительному пребыванию в ОИТ (9 vs.21 день; р = 0,04). Исследователи пришли к выводу из этого коллектива, что иммуносупрессия «снизу вверх» без CNI у тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью до LT возможна и может быть инновационным подходом для улучшения результатов (18). Основываясь на этих первоначальных результатах, исследователи инициировали проспективное неконтролируемое двухэтапное пилотное исследование для изучения безопасности и эффективности «восходящей» иммуносупрессии de novo без CNI у пациентов, перенесших LT с существующей почечной недостаточностью (PATRON07-исследование, клинические испытания.gov-идентификатор: NCT00604357) (19). На первом этапе этого пилотного исследования девять пациентов получали ММФ 2×1 г внутривенно в день, включая индукционную терапию базиликсимабом 20 мг внутривенно. в дни 0 и 4 и стероиды, специфичные для центра; сиролимус был введен в схему не менее чем через 10 дней после LT. Первичной конечной точкой была частота подтвержденных биопсией устойчивых к стероидам острых отторжений через 30 дней после трансплантации в качестве раннего определения безопасности и эффективности. Анализ первых девяти пациентов подтвердил наши результаты ретроспективного анализа, обобщенного в разделе 2.1. Произошло только одно острое отторжение, подтвержденное биопсией. Ни один пациент не потерял аллотрансплантат, и ни один пациент не умер в течение одного года после LT. Функция почек значительно улучшилась по сравнению с исходным уровнем до 30 дней, а также через 3 и 6 месяцев после трансплантации (p = 0,004). Через 3 и 6 месяцев 72% всех пациентов все еще не страдали от CNI. Все наблюдаемые побочные эффекты ожидались при лечении ингибиторами mTOR. Хотя средний лабораторный показатель MELD на исходном уровне составлял 29 (диапазон: от 10 до 40), а исходный индекс Карновского составлял 20 (диапазон: от 10 до 80), пациенты выздоравливали довольно быстро и имели индекс Карновского 60 (диапазон: От 20 до 80) на 30-й и 80-й день (диапазон: от 50 до 100) через 3 месяца после LT.Эти результаты указывают на осуществимость ИИ de novo «снизу вверх» без CNI без повышенного риска острого отторжения, потери трансплантата и смертности, но благотворно влияет на краткосрочную и долгосрочную функцию почек как независимый фактор риска в долгосрочной перспективе. срочная смертность после LT.

Эффективность CNI в плитах с конструкционным швом в морской среде Эффективность CNI в плитах с конструкционным швом в морской среде

с 20 и 40% FA представляет незначительные коррозионные повреждения

, как показано на Рисунке 6 ( а).Фотографии слитков

, извлеченных из этих образцов, подтвердили это открытие (см.

Рисунок 6 (а)). Напротив, стержни, полученные из контрольных образцов,

Коррозионные повреждения от 10 до 30% были обнаружены даже в бетонах

, содержащих 20 и 40% FA без CNI. Для

интересно отметить, что в стержнях, залитых в бетон, подготовленный с плотностью 0,29 и

0,37 Вт / см, содержащий FA, представляют аналогичные или более высокие области коррозии на

, чем стержни, извлеченные из контрольных плит (см. Рис. (б)).

Визуальный осмотр также показал, что бетон с 0,45 Вт / см

не обеспечивает достаточной защиты стали, потому что обширные коррозионные повреждения

в диапазоне от 50 до 85% были обнаружены в

стержнях, взятых из контрольных образцов и в несколько меньшее расширение

, от 50 до 60%, в тех стержнях, которые закладываются в бетон

, содержащий CNI (см. рисунок 6 (c)). Несмотря на это,

, добавление 40% FA и 25 л / м3 CNI в смесь было обнаружено, что

замечательно эффективно снижает коррозионное повреждение стали

; тем не менее, в тех стержнях, извлеченных из образцов

, содержащих такую ​​комбинацию, была обнаружена интенсивная точечная коррозия

(см. рисунок 7 (c)).Основываясь на этих выводах, можно предположить, что добавление больших количеств FA и CNI в бетон

0,45 имеет тенденцию к увеличению непроницаемости бетонных стен

, соответствующих строительному шву. Исследование

на Рисунке 6 (c), однако, показывает, что этот эффект также усиливает проникновение ионов хлорида

к арматурным стержням на

относительно небольшой площади арматуры, которая способствует интенсивной точечной коррозии

из-за небольшого -анод / большой катод

эффект.Эти результаты согласуются с другими экспериментальными работами

(El-Jazairi and Berke, 1990; Lundquist et al., 1977), они

постулировали, что большое количество хлорид-ионов, накопленных на

, может образовывать относительно небольшую площадь армирования.

интенсивная питтинговая коррозия, потому что ингибирующая эффективность нитрита

, которая может быть определена как отношение нитрита к

также подтверждается результатами, полученными Montes et al.

(2004, 2006) на основе исследований предварительно трещиноватых бетонов

, содержащих CNI и FA и подвергшихся воздействию смоделированной морской среды

. Они обнаружили, что CNI не смогла обеспечить защиту от коррозии стали

в бетоне, приготовленном с плотностью 0,45 Вт / см, и бетоне с низким уровнем

Вт / см; то есть, Вт / см 0,29 и 0,37, в сочетании

с ТВС и CNI может потребоваться для уменьшения эффекта коррозии стали

. Однако они также обнаружили, что трещины в бетоне с низкой плотностью

Вт / см создают благоприятные условия для развития точечной коррозии.

Наконец, было также отмечено, что комбинация 12,5

и 25 л / м3 CNI с 20 и 40% FA оказалась полезной для большинства бетонов, испытанных в этом исследовании. Взаимодействие

CNI – FA было особенно положительным в бетонах

, приготовленных с низким значением уд / см, то есть 0,29 и 0,37 Вт / см, где

было обнаружено значительное снижение коррозионного повреждения (см.

рисунки 6 и 7). . Эти наблюдения полностью согласуются

с результатами, полученными Montes et al.(2006) на

сопутствующих образцах, испытанных в смоделированной морской среде —

.

Выводы

На основании результатов испытаний плит с швом конструкции

, подвергнутых в течение семи лет воздействию морской среды

, можно сделать следующие выводы

(а) В исследованных условиях Было обнаружено, что использование CNI

в бетонах, приготовленных с низкой удельной массой / см ¼0,29, показало несколько лучшие характеристики

по сравнению с 0.37 Вт / см бетон.

И наоборот, в слябах с содержанием CNI 0,45 Вт / см

не удалось предотвратить коррозию стали в большинстве случаев.

(b) Что касается электрохимических испытаний, то в большинстве из

образцов, приготовленных с использованием ТВС при низких в / см 0,29 и 0,37, скорости коррозии

поддерживались в диапазоне от низких до

умеренных коррозии, независимо от того, использовался CNI в смеси

или нет. Однако, когда CNI использовался в комбинации

с FA, была обнаружена лучшая производительность.И наоборот, в

бетоны с 0,45 Вт / см подвержены высокому риску коррозии в большинстве случаев из

, если только в смеси

не использовались большие количества CNI и FA.

(c) Анализ профилирования хлоридов с помощью SEM / EDX показал, что комбинация CNI и FA

оказалась полезной для снижения проникновения хлоридов

через и перпендикулярно к строительным швам

на уровне стержней.

(d) Комбинация CNI и FA была полезной, хотя и в разной степени,

для всех изученных образцов.Однако в бетонах

, приготовленных с 0,45 Вт / см, добавление большего количества CNI и FA в количестве

, несмотря на тенденцию к усилению защиты стали от коррозии

, в этих бетонах проникновение

большого количества хлорид-ионов через конструкция

стыков создает благоприятные условия для возникновения точечной коррозии

.

(e) Было обнаружено хорошее совпадение результатов, полученных в результате электрохимических и разрушающих испытаний

.Это приводит

к выводу, что метод линейной поляризации

можно использовать в качестве надежного инструмента для полевой оценки коррозии стали

, залитой в бетон, подверженной воздействию морской среды.

Описанное исследование показывает необходимость дополнительных исследований

взаимодействия CNI и FA с защитой стали от коррозии.

В настоящее время проводятся постоянные исследования по изучению

долгосрочных характеристик одного нитрита кальция и

комбинации SCM в более крупных образцах бетона, подвергшихся

воздействию естественной морской среды.Результаты общей программы испытаний

, о которых будет сообщено в следующей статье,

предоставят достаточно элементов, чтобы сделать окончательные выводы о долгосрочных характеристиках ингибиторов коррозии на основе нитрита кальция в

бетоне с трещинами и без трещин. .

Благодарности

Авторы выражают признательность за финансовую поддержку Natural

Совету по научным и инженерным исследованиям Канады

(NSERC), Национальному совету по науке и технологиям

315

Magazine of Concrete Research

Volume 64 Issue 4

Эффективность CNI в плитах с строительным швом

в морской среде

Лопес-Кальво, Монтес-Гарсиа, Томас и

Бремнер

Джаркханд: GEL Church отменяет электронные услуги после положительного теста технической группы | Ranchi News

Мембранозная нефропатия: продумывание терапевтических возможностей | Нефрологическая диализная трансплантация

Аннотация

Идиопатическая мембранозная нефропатия (IMN) остается наиболее частой причиной нефротического синдрома у взрослых и одной из ведущих идентифицируемых причин терминальной стадии болезни почек.Прежде чем выбрать лучший подход к лечению, необходимо рассмотреть три важных компонента. Во-первых, естественная история типичного современного пациента с перепончатой ​​оболочкой; во-вторых, важность выявления причинных факторов; и в-третьих, интеграция текущих данных об известных системах аутоантитела / антигены, задействованных в IMN, в диагностику и ведение пациента. Сочетание этого с информацией об известных индикаторах, связанных с плохим прогнозом, плюс новые данные о суррогатных маркерах, которые дают важные подсказки о правильности плана лечения, предоставили нам более безопасную платформу для выбора правильного лечения для каждого пациента.Это уже обеспечивает более рациональный и точный подход к использованию наших текущих терапевтических возможностей. Даже сегодня мы можем замедлить прогрессирование заболевания, а в будущем новые подходы и новые методы лечения, вероятно, приведут к предотвращению прогрессирования или даже к устранению травмы в IMN, что приведет к улучшению качества жизни наших пациентов.

ВВЕДЕНИЕ

Идиопатическая мембранозная нефропатия (IMN) остается наиболее частой причиной нефротического синдрома у взрослых и одной из ведущих идентифицируемых причин терминальной стадии болезни почек (ESKD) [1].

При интеграции терапевтических возможностей в лечение ЗН необходимо учитывать три компонента. Во-первых, необходимо признать, что естественная история первичного рецептора фосфолипазы А2 (PLA2R +) / идиопатического ЗН (впоследствии именуемого IMN) без лечения по-прежнему следует традиционному правилу третей: одна треть спонтанная ремиссия, одна треть стойкая протеинурия и одна третья — третья — медленно прогрессирующая почечная недостаточность [2–4]. Это включает 25–30% случаев IMN, которые проявляются субнефротической протеинурией [5] и нуждаются только в консервативной терапии при постоянном мониторинге.

Второй компонент — это необходимость отделения вторичного MN от IMN. Существует длинный список вторичных причин [6], и разделение требует сочетания тщательного анамнеза, лабораторного обследования и тщательной биопсии почки в сочетании с клинической проницательностью [7].

Третий важный компонент, который вносит значительный вклад как в диагностические, так и в прогностические элементы, — это открытие аутоантитела, PLA2R, обнаруживаемого в циркуляции ∼70% случаев IMN. Наличие антитела в кровотоке часто сопровождается повышенной экспрессией соответствующего клубочкового антигена (GAg) на поверхности подоцита в ткани почек.В сочетании с документально подтвержденной взаимосвязью аллеля PLA2R и определенного генотипа HLA, DQ 1, как генетических факторов риска [8, 9], эти данные позволили по-новому взглянуть на процесс заболевания и создать более точную платформу для изучения патобиологии заболевания. в качестве потенциальных новых мишеней для терапии [10–12].

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В MN

Ранние детерминанты тех 25–30%, которые испытают спонтанную ремиссию и не потребуют иммуносупрессивной (IS) терапии, остаются неуловимыми [5].Это критическая проблема, учитывая превосходную долгосрочную выживаемость почек и пациентов с самопроизвольными ремитентами по сравнению со значительной заболеваемостью и даже смертностью, связанной с нашими текущими схемами лечения [6, 13, 14]. Это является основанием для консервативной терапии только в течение как минимум 6 месяцев после появления в большинстве случаев нефротического ИМН [6, 15, 16]. Важными исключениями из этого подхода являются пациенты с симптомами и / или пациенты с протеинурией> 8 г / день. Это связано с тем, что эти пациенты имеют как больший риск осложнений заболевания, включая тромбоэмболические и сердечно-сосудистые события, так и самую высокую вероятность прогрессирования заболевания.Кроме того, хотя есть некоторые доказательства равной эффективности лечения даже после ожидания явного ухудшения функции почек [17], этот подход рискует необратимой потерей нефронов, учитывая, что измеренная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) может недооценивать лежащее в основе структурное повреждение [18]. , 19].

Сывороточный титр анти-PLA2R, гломерулярная экспрессия антигена PLA2R (и других аутоантител) [12] и клинические события неразрывно связаны. Весьма вероятно, что эти отношения изменят наш подход к ведению ЗН, предоставив новые идентификаторы тех, кто, скорее всего, спонтанно вернет деньги, тех, кто с большей вероятностью отреагирует на лечение, и тех, кто с большей вероятностью будет прогрессировать.Недавно признание высокой аффинности связывания антител PLA2R со специфическим GAg дает возможное объяснение очень низкого уровня циркулирующих антител или его отсутствия даже при положительном окрашивании тканей [20].

Обычно существует соответствие между окрашиванием ткани PLA2R Ag и наличием сывороточных антител против PLA2R, но это может быть нарушено / нарушено. В недавней статье указывалось, например, на более высокую частоту рецидивов, несмотря на одинаковое истощение циркулирующих анти-PLA2R, у пациентов с постоянным окрашиванием GAg [20].Титр анти-PLA2R был связан с терапевтической реактивностью, а низкие уровни коррелировали с хорошим прогнозом [21]. Ретроспективные исследования связывают высокие уровни антител и плохой прогноз. Однако это может отражать только время до ответа, учитывая, что показатели ремиссии к концу исследования были практически идентичны для высоких и низких категорий антител на момент обращения [12]. Для выяснения взаимосвязи между титром специфических антител, экспрессией антигена и клинической реакцией / рецидивом необходимы дополнительные проспективные серийные продольные измерения этих параметров.

В 2014 году был открыт второй аутоантиген, система 7A, содержащая домен тромбоспондина типа 1 (THSD7A), которая может составлять дополнительные 5–10% случаев IMN [22]. Недавний случай, однако, предполагает, что это может быть неспецифическим, и сообщил о положительном окрашивании циркулирующих антител и ткани почек на THSD7A у пациента с МН, страдающего раком [23]. Вероятно, что будут найдены и другие системы аутоантиген / антитело, учитывая наше текущее понимание патобиологии IMN.

Остается много вопросов, в том числе почему пациенты с IMN инициируют образование антител к собственному белку и каковы триггеры окружающей среды, которые стимулируют этот иммунный ответ у генетически предрасположенных лиц [24].

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ СУРРОГАТА

При персистирующей протеинурии высокой степени кумулятивная выживаемость при ТХПН или хронической болезни почек (ХБП) составляет от 40 до 50% через 10 лет [25]. Это увеличенное время выживания в сочетании с единственными одобренными в настоящее время регулирующими органами результатами удвоения сывороточного креатинина или ESKD побудило исследователей искать суррогатные меры. Полная ремиссия (CR) в IMN связана с длительным выживанием почек [13] и недавно была признана приемлемой в качестве суррогатной конечной точки для клинических испытаний для лицензирования лекарств в IMN.Доказательства, подтверждающие частичную ремиссию (ЧР) в качестве суррогатной конечной точки, были признаны слабее из-за стойкости протеинурии и большей вероятности рецидива после ЧР по сравнению с ПР. Было высказано предположение, что PR с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу и может использоваться для лицензирования лекарств в рамках «ускоренного пути утверждения», требующего постмаркетинговых исследований, подтверждающих пользу [26].

Это дополнительная важная ниша для измерения антител против PLA2R.Если процентное снижение или достижение неопределяемого уровня указывает на иммунологическую ремиссию и всегда происходит до клинической ремиссии, это должно привести к изменению терапии ИИ раньше, чем это делается в настоящее время. Этот подход еще не получил подтверждения в проспективных исследованиях, но есть соблазнительные ретроспективные данные [27]. Новые приемлемые суррогатные маркеры в IMN приведут к значительному сокращению продолжительности испытаний, что повысит интерес к новым подходам к лечению заболеваний [28, 29].

Объединение генетических профилей и профилей антиген – антитела может значительно изменить нашу классификацию и подход к индивидуальному ведению пациентов.Вероятно, что вскоре уровень и / или изменение циркулирующих аутоантител в сочетании с изменениями протеинурии и других показателей почечной функции обеспечат более точную оценку активности основного заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ

Консервативная терапия должна быть начата на ранней стадии даже у тех, кто подвержен наименьшему риску прогрессирования заболевания, учитывая нашу текущую неспособность предсказать спонтанные ремитенты от тех, у которых со временем ухудшится состояние. Подход к консервативному лечению и его продолжительность недавно были рассмотрены в Руководстве по улучшению глобальных исходов заболевания почек, гломерулонефриту (KDIGO GN) [5].Эти руководящие принципы также относятся к концепции индекса бесполезности в отношении остановки (или отказа от введения) ИИ на основе расчетной СКФ <30 мл / мин / 1,73 м ² плюс ультразвуковое исследование, показывающее маленькие и эхогенные почки. Маркер, указывающий на иммунологическую неактивность (например, положительный или отрицательный статус анти-PLA2R), был бы очень полезен в этих условиях. Напротив, стойкие анти-PLA2R с высоким титром могут предложить другой подход к лечению, учитывая более высокую вероятность рецидива после трансплантации в этих условиях [28–30],

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕЖИМЫ ИММУНОПРЕССИВНОСТИ

Алкилирующие агенты и стероиды

Режим Понтичелли в IMN имеет наивысшую рекомендацию в руководствах, 1 B [6, 31, 32], учитывая доказательства, подтверждающие его связь с долгосрочным улучшением почечной выживаемости [31].Особенности программы приведены в таблице 1. Хотя изначально сообщалось, что побочные эффекты (НЯ) были умеренными, в последующих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с использованием того же режима езды на велосипеде [32] серьезные инфекции были отмечены в 11 из 46 случаев (24). %) по сравнению с 7/47 (15%) в контрольной группе, и хотя это не является статистически значимым, авторы указали, что побочные эффекты лечения могли быть вызваны иммуносупрессией, а побочные эффекты контрольной группы — их стойким нефрозом.Общие результаты показали, что процент CR плюс PR при протеинурии составил 72% у получавших лечение по сравнению с 35% в контроле, а выживаемость без диализа через 10 лет составила 89% против 65%, соответственно. Однако отдаленные исходы неясны из-за 33% -ного перехода от контрольной когорты после исследования и 20% частоты рецидивов и повторного лечения в активной группе через 2 года.

Специфические схемы лечения

Специальные схемы лечения

Сегодняшний вариант IMN, первый вариант