Отзывы гель cni: Гель для наращивания ногтей CNI для моделирования

Содержание

CNI торгово-учебный центр, Воронеж — телефон, адрес, время работы, отзывы

Описание с сайта www.cni.ru

Международная корпорация CNI(Центр Ногтевой Индустрии) - изобретатель ноу-хау по восстановлению натуральной ногтевой пластины (гелевый маникюр, наращивание ногтей гелем), каждый год разрабатываются новые технологии и методики, выпускаются продуктовые линейки, методические пособия, мастер-классы и многое другое для мастеров ногтевого сервиса всего мира.

Центр Ногтевой Индустрии международная корпорация CNI - изобретатель ноу-хау по восстановлению натуральной ногтевой пластины (гелевый маникюр) при помощи специальных гелей и методик, CNI постоянный участник национальных и международных выставок индустрии красоты, спонсор профессиональных конкурсов и чемпионатов красивого бизнеса,Центр Ногтевой Индустрии - динамично развивающаяся корпорация, инновационные технологии и методики моделирования и дизайна ногтей совершенствуются и дополняются в соответствии с требованиями эпохи. Каждый год разрабатываются новые технологии и методики, выпускаются продуктовые линейки, методические пособия, мастер-классы и многое другое для мастеров ногтевого сервиса всего мира.

cni cni центр ногтевой индустрии cni-гель гель cni СТШ Yfhfobdfybt yjuntq Wtynh yjuntdjq bylecnhbb Rjhgjhfwbz cni Utkm lkz yfhfobdfybz yjuntq Гель для наращивания ногтей Гель для наращивания ногтей Гель для ногтей заказать гели cni история создания корпорации cni сni гель витражные гели учебный центр корпорация chi в самаре обучение в cni в краснодаре ваши отзывы гель для ногтей матрикс обучающающий центр купить.салон прекрасный стиль самара материалы cni продам гели cni воронеж материалы для наращивания ногтей краснодар cni www.cni.ru работы купить гели cni магазин cni СПбсеминары по гелевому наращиванию какой расход материалов cni на 1 клиента материалы для наращивания ногтей специализированный магазин cni учебный центр cni оренбург cni мебель гель для ногтей cni cni воронеж гель cni-nsp прайс гелей cniпоставщики ногтевой продукции учебный центр обучение дизайну ногтей орехово-зуевский проезд 18 семинары конкурсные ногти гель cni в москве cni товары гель-краска камуфлирующий гель ногтевой центр гель однофазный дистрибьюция cni cni купить продукцию cni школа

что он представляет из себя.

Многие девушки мечтают о длинных красивых ноготках, но не у всех есть такая возможность. Специфика образа жизни и здоровье ногтевой пластины могут чинить серьезные препятствия для достижения этой цели. Выходом из ситуации может стать наращивание с помощью геля cni.

Эта большая международная корпорация берет свое начало от 7.09.1999г. Основала ее супружеская пара Дмитрия и Анастасии Минц. Они открыли небольшую студию по маникюру в Краснодаре, но качество поставляемых услуг привлекало все больше новых клиентов, и на сегодняшний день это один из крупнейших салонов России и Европы.

Аббревиатура CNI расшифровывается как «Центр Ногтевой Индустрии», что полностью отражает масштабы деятельности компании. С 2001 года корпорация получила лицензию на обучение, что сделало возможным передавать бесценный опыт моделирования и дизайна ноготков.

Знаменитость и всеобщее признание эта фирма начала завоевывать с 2001 года, участвуя в разных международных конкурсах и побеждая там. Высочайшему качеству этого бренда способствовали знания в медицине, химии и художественного дела, и с 2004 года стартовала продукция премиум класса, а с 2011 запустила еще одну линию среднего класса «Pulsar», которую можно использовать в домашних условиях. С2007 года компания вышла за рубеж и открыла свое производство в Германии.

На сегодняшний день корпорация cni представляет следующий ряд услуг в своих салонах:

  • Женский и мужской маникюр
  • Лечение ногтевой пластины и уход за кожей рук
  • Восстановление натуральных ногтей при трещинах
  • Моделирование ногтевой пластины
  • Лечебный и моделирующий педикюр
  • Дизайн пластин

Виды геля cni для наращивания

Гель для наращивания ногтей представляет собой полимер вязкого состояния, похожего на густую сметану.

Благодаря пористой структуре, гелевое вещество позволяет проникать кислороду к натуральным ногтям, что благотворно сказывается на их состоянии.

На воздухе такое вещество не просушить, для этого нужно использовать УФ лампу, только под ее воздействием происходит полимеризация и отверждение поверхности.

Все гели можно разделить по технологии использования на три типа:

  • Трехфазная система представляет собой три разных средства, каждое из которых выполняет свою функцию. Это базовый гель, моделирующий, и защитный.

При выборе трехфазной системы результат получается лучше, чем при использовании однофазной.

  • Однофазный сочетает в себе функции трех, что позволяет сократить время и расходы на процедуру.

В среднем классе «Pulsar» большого ассортимента гелей для наращивания ногтей нет. В нем представлены несколько однофазных гелей, которые, несомненно, будут идеальны для использования новичкам или в домашних условиях.

Гелевая система премиум класса рассчитана исключительно для профессионального использования. Опытный мастер салона не найдет особых трудностей в эксплуатации этого материала, к тому же в салонах есть все необходимые инструменты в большом разнообразии. В первую очередь это, конечно же, гели для моделирования:

  • Базовый «матрикс» обеспечивает идеальное соединение поверхностей. Структура вещества подстраивается под пористую структуру ногтей, позволяя ей дышать, при этом, исключая пожелтение
  • Скульптурный используется для моделирования длинны и формы будущего ноготка, или для коррекции. При нанесении субстанция хорошо самовыравнивается, что уменьшает опил. Представлен в нескольких цветовых решениях
  • Скульптурный камуфлирующий необходим для выравнивания ногтевого ложа. Он отлично выравнивает поверхность и скрывает перепад между натуральным и искусственным ногтем. Большая цветовая палитра cni натуральных розовых оттенков поможет подобрать нужный тон под натуральную пластину
  • Гель для нанесения на форму очень вязкий, он идеально подойдет для наращивания крепкого свободного края ногтей. «Натуральный» оттенок предназначен для любого последующего дизайна. Для аквариумного или хрустального эффекта подойдет голубоватый «Кристалл». Если планируется классический френч, то следует остановить свой выбор на белом «Сноу-уайт»
  • Армирующий «Стрейч» является самым твердым полимером из всех моделирующих гелей. Он незаменим при ремонте поврежденного нарощенного края, или для укрепления наращиваемого
  • Защитный Шайн, Флеш, Глосс и глянц имеют среднюю степень вязкости, применяются на последнем этапе моделирования для защиты покрытия от сколов, выцветания, воды, механических и химических воздействий.

Для закрепления объемного дизайна нужно использовать Квик Шайн, он обладает низкой вязкостью и не имеет дисперсионный слой.

  • Защитные цветные гели имеют полупрозрачный тон и мягкий пастельный оттенок.
  • Однофазный «Экспресс» идеален для моделирования на типсах. Он подойдет для неопытных мастеров, начинающих свою деятельность.

Цветные виды гелей:

  • Для придания цвета используются цветные жидкие гели. В линейке cni есть несколько коллекций, где название каждой отражает палитру. Большое разнообразие оттенков помогут мастеру сделать уникальный цветной маникюр
  • Чтобы создать объемный дизайн используют цветные 3D гели, которые не растекаются и отлично держат форму
  • Квик-гели отличаются тем, что не имеют липкий слой и не нуждаются в защитном слое
  • Арт-гели подойдут для любого нейл-арта
  • UV эмаль отлично самовыравнивается и ложится очень тонким слоем.

Технология наращивания гелем

Процесс наращивания ногтей весьма длительный процесс, требующий высокого уровня профессионализма, поэтому лучше всего доверить свои ручки опытному мастеру салона.

Он проходит в два этапа: подготовка и наращивание.

На первом этапе руки осматриваются на отсутствие заболеваний и повреждений. Происходит удаление кутикулы и опил верхнего блестящего слоя натуральной пластины, отчистка и дезинфекция рук и ноготков. Далее выбирается способ наращивания на типсы или форму. Далее нужно следовать четкому алгоритму:

  • Нанести базовый слой
  • При использовании формы нужно ее закрепить, выложить строительным материалом длину, после сушки снять материал и опилить
  • Или приклеить типсы, опилить
  • Выровнять поверхность камуфлирующим материалом
  • Закрепить защитным слоем

Снять такое покрытие можно только путем спиливания.

В итоге можно сделать вывод, что эта динамично развивающаяся компания завоевала сердца многих, благодаря своему непревзойденному качеству и постоянному совершенствованию. Комнаты стерилизации и дезинфекции, премиум продукция и европейский уровень сервиса позволит любой девушке не только создать идеальный маникюр, но и почувствовать себя настоящей принцессой.

Какой гель для наращивания ногтей лучше: виды, типы, отзывы

Наращивание ногтей является достаточно тяжелым процессом. От мастера требуется достаточный уровень навыков и умений. Чаще всего наращивают ногти гелем или акрилом. При этом самый популярный вариант – это все-таки гель. Для наращивания каждый мастер старается выбирать лучший гель.

Есть различные фирмы, выпускающие такой материал. У них разные отзывы, стоимость и, конечно же, качество. Какой гель выбрать в итоге решать вам. Однако не стоит забывать об общих критериях, которые помогут правильно подобрать идеальный вариант.

Общая информация

Если говорить в целом, то нарощенные пластины, конечно, травмируют натуральные. Такое влияние легко объясняется тем, что ногти недополучают в достаточном количестве кислорода, поэтому формироваться им тяжело. Нередко нарощенные ногти могут стать причиной деформации, ослабления или истончения натуральных пластин. Также после наращивания можно столкнуться с большей уязвимостью ногтей, на которых будет отсутствовать какой бы то ни было защитный слой.

Если нарощенные ногти формируются из материала низкого качества, то вред от процедуры усиливается многократно. Дело в том, что фирмы, которые производят дешевый гель для наращивания, чаще всего добавляют в него вредные вещества. Например, формальдегид. Чаще всего встретить такие варианты можно у азиатских производителей.

В салонах же предпочитают использовать гели фирм, которые уже смогли зарекомендовать себя, например, CNI или Irisk. Если же вы решили нарастить ногти в домашних условиях, то правильно будет сначала изучить все особенности материала, почитать отзывы на того или иного производителя, прежде чем выбрать, какой гель покупать.

Перед тем как отправиться в магазин, вам нужно определиться, по какой технологии вы будете наносить гель. Существует три варианта геля:

  • однофазный;
  • двухфазный;
  • трехфазный.

Однофазный гель предполагает сочетание в себе сразу трех функциональных средств. С его помощью можно одновременно смоделировать ноготь и при этом получить прочные нарощенные пластины. То есть однофазный гель позволяет нарастить ногти от и до.

Под двухфазной системой подразумевается использование праймера, который нужно наносить на натуральные пластины. С помощью непосредственно моделирующего геля выполняется наращивание, а закрепление делают финишным покрытием. Таким образом, под двухфазной системой работы подразумевается использование двух дополнительных средств.

Из названия понятно, что в трехфазной технологии наносить придется три средства. У каждого из них своя определенная функция. Конечно, такая процедура займет большее время, но считается, что такие нарощенные ногти чуть менее опасны.

Критерии выбора

Конечно, однофазный гель считается идеальным вариантом для домашнего использования. Он достаточно прост в работе. Наносить его можно как на типсы, так и на формы. Если технология выполнена правильно, то однофазный гель будет долго сохранять блеск и прочность. Обычно полимеризация в лампе не занимает более трех минут.

Какой же именно однофазный гель выбрать, на какие критерии обратить внимание? В первую очередь определите, как гель застывает. Есть варианты, при которых необходимо использовать специальный катализатор, есть те, что полимеризуются в УФ-лампе.

Конечно, для домашних условий лучше выбрить второй вариант, особенно если вы практикуете шеллак, и соответствующая лампа у вас уже имеется. Такие нарощенные ногти будут проще в обработке после затвердения, кроме того, у них отсутствует резкий запах.

Важно также проверять, насколько гель для наращивания вязок. В частности, работа со слишком густым гелем может быть тяжела в плане моделирования ногтя. При этом жидкий будет постоянно стекать по бокам и быстро растрескаться.

Не забывайте также о том, что лучше не полениться и проверить, имеется ли у продаваемого продукта соответствующий сертификат качества. Все уважающие себя магазины без проблем предоставят вам информацию, какой бы документ вы ни потребовали.

Если вы решили использовать для наращивания целую гелевую систему, то формируйте ее из средств одного и того же производителя, поскольку такие средства ориентированы на идеальное сочетание друг с другом.

Типы гелей

Чтобы лучше понять, из чего состоят нарощенные ногти, стоит рассмотреть основные виды гелей. В качестве одного из важнейших выступает базовый. Его используют как основу при трехфазной системе моделирования. Данный гель наносится на первом этапе. Таким образом, основной материал намного лучше будет сцепляться с поверхностью пластины. Он чаще всего имеет жидкую текстуру, у него отсутствует запах. Покрывать пластину им необходимо тонким слоем.

Конструирующий или скульптурный гель – это основа наращивания. Применяется он на втором этапе, когда необходимо сформировать искусственный ноготь. Лучше всего отдавать предпочтение прозрачному «конструктору». Это даст больше возможностей в плане дальнейшего дизайна. Скульптурный гель отличается саморазравниванием.

Часто нарощенные ногти после моделирования покрываются гелями с камуфляжной задачей. Это позволяет придать ногтям натуральный оттенок. Наращивание ногтей в стиле френч без использования камуфляжа невозможно. С его помощью можно как создать ногтевую архитектуру, так и нанести его перед финишем.

Имеются также и витражные гели, которые необходимы специалистам, любящим создавать яркий, творческий маникюр. Витражные гели позволят сделать аквариумный дизайн, абстракции и объемные рисунки. Чаще всего это цветной гель, но с полупрозрачной структурой. Он выравнивается самостоятельно, его несложно нанести правильно. Такое моделирование позволит обойтись без последующей коррекции.

Наиболее часто специалисты при наращивании выбирают прозрачный гель. Он подходит для простого покрытия ногтей лаком. Кроме этого, это обязательный элемент аквадизайна. Полимеризация делает его блестящим.

Гель-жвачка появился не так давно. Это своего рода новшество в ногтевой индустрии. Отзывы на этот материал пока представлены в небольшом количестве, но специалисты отмечают, что он похож на пластилин розового цвета. Работа с ним сопоставима с акриловым наращиванием. При этом сушка возможна и без лампы.

Многообразие брендов

В последнее время все больше компаний выпускают материалы для наращивания. Однако в роли законодателей мод в данной индустрии остаются две фирмы: CNI и Irisk. Большинство специалистов считают, что эти бренды предлагают лучшее сочетание цены и качества.

Компания CNI является международной корпорацией. Разработки и апробации производятся в специальной лаборатории, что говорит о высокой безопасности и эффективности в плане работы. У всех средств CNI имеется соответствующий сертификат качества российского образца.

В большинстве своем у компании представлены гели для работы по трехфазной системе, но есть и отличные однофазные варианты, хотя сам производитель рекомендует первый способ работы. Кроме этого, CNI имеет широкую коллекцию цветных гелей, с помощью которых можно выполнять самые разнообразные дизайны.

Десять лет назад корпорацией CNI впервые была представлена коллекция цветных гелей с твердой текстурой. Этот продукт был своего рода ноу-хау в индустрии ногтей. Такое средство от CNI является идеальным для любителей объемных дизайнов, однако, предполагает хорошие художественные навыки.

Кроме этого, у корпорации CNI есть целая серия лаков и средств, которые могут использоваться на натуральных ногтях. При этом лаки создаются с учетом основных требований к ним мастеров. Они могут равномерно распределяться по пластине, демонстрировать высокую стойкость и идеальную плотность. Дополнительно CNI подчеркивает, что такие покрытия позволяют защищать ноготь от негативных воздействий внешней среды.

Один из конкурентов вышеописанной продукции – это компания Irisk. Ею производятся различные типы гелей, но большинство специалистов сходятся во мнении, что отдельного внимания заслуживает самовыравнивающийся. Компания Irisk рекомендует его к использованию в качестве как основного моделирующего, так и завершающего покрытия, поскольку им демонстрируются высокие показатели по блеску.

Стоит подчеркнуть, что данный продукт от Irisk отличается хорошими свойствами самовыравнивания. Кроме этого, он очень прочен и позволяет легко выстраивать ногтевую архитектуру. Специалисты компании советуют не разогревать его до высоких температур во время полимеризационного процесса.

Выполняется такой гель от Irisk в прозрачном, розоватом и натуральном оттенках. Прозрачный вариант рекомендуется для аквариумного дизайна. Розоватый идеально имитирует натуральную пластину и незаменим для френча, как и гель натурального оттенка.

Безопасность и эффективность комбинации геля ACTHar и такролимуса при резистентном к лечению фокально-сегментарном гломерулосклерозе и мембранозной гломерулопатии

Kidney Int Rep. 2017 Сентябрь; 2 (5): 924–932.

Джеймс Тумлин

1 Консорциум клинических исследований NephroNet, Атланта, Джорджия, США

Клод Гэлфин

1 Консорциум клинических исследований NephroNet, Атланта, Джорджия, США

Raul Santos

Raul Santos

Консорциум, Атланта, Джорджия, США

Брэд Ровин

1 Консорциум клинических исследований NephroNet, Атланта, Джорджия, США

1 Консорциум клинических исследований NephroNet, Атланта, Джорджия, США

Джеймс Корреспондент А.Тумлин, Консорциум клинических исследований NephroNet, 575 Professional Drive, Атланта, Джорджия, 30045, США Консорциум клинических исследований NephroNet 575 Professional DriveAtlantaGA, 30045USA [email protected]

Получено 15 января 2017 г .; Пересмотрено 27 мая 2017 г .; Принято 31 мая 2017 г.

Copyright © 2017 Международное общество нефрологов. Опубликовано Elsevier Inc.

Это статья в открытом доступе под лицензией CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Реферат

Введение

H.P. Гель ACTHar - это препарат пептидов меланокортина, который использовался для лечения устойчивых форм нефротического синдрома. Чтобы определить, снижает ли комбинированная терапия гелем ACTHar и такролимусом протеинурию и стабилизирует функцию почек, мы провели проспективное открытое исследование у пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией (MGN) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом (FSGS).

Методы

Девять пациентов с резистентным к лечению MGN и 13 пациентов с резистентным к лечению FSGS получали подкожно гель ACTHar в течение 6 месяцев.Пациенты без ответа или частичного ответа на только гель ACTHar получали дополнительно 6 месяцев терапии комбинированным гелем ACTHar и пероральным такролимусом. Конечной точкой исследования был процент пациентов, достигших полной или частичной ремиссии после 6 месяцев комбинированной терапии.

Результаты

Среди пациентов с MGN лечение одним гелем ACTHar привело к частичной ремиссии у 44% и отсутствию ответа у 56% пациентов. Ни у одного пациента не было полного ответа на терапию только гелем ACTHar.Дополнительные 6 месяцев комбинированной терапии гелем ACTHar и такролимусом привели к частичному и полному ответу на 25% и 75% соответственно. Среди пациентов с ФСГС только терапия гелем ACTHar привела к полному и частичному ответу на 7,7% и 62,0%. Комбинированная терапия увеличивала частоту полного ответа до 17% и частичного ответа до 66%. Протеинурия (соотношение белка к креатинину в моче) значительно снизилась как у пациентов с MGN, так и у пациентов с FSGS после 6 месяцев приема только геля ACTHar, и еще больше снизилась у пациентов с MGN при добавлении такролимуса.Не было значительных изменений в расчетной скорости клубочковой фильтрации во время фазы лечения или долгосрочного наблюдения.

Обсуждение

Комбинированная терапия гелем ACTHar и такролимусом хорошо переносилась пациентами с устойчивым к лечению MGN и FSGS и значительно снижала протеинурию и улучшала частоту клинического ответа по сравнению с одним гелем ACTHar.

Ключевые слова: гель ACTHar, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембранозная гломерулопатия, протеинурия

Ведение первичных гломерулопатий и нефротического синдрома, которые не поддаются лечению традиционными методами лечения, остается постоянной проблемой для клиницистов.Для пациентов с устойчивым к лечению нефротическим синдромом отсутствие консенсусной терапии отчасти связано с широким спектром патогенных механизмов, которые способствуют этим расстройствам, а также с отсутствием адекватных контролируемых исследований. Хотя глюкокортикоиды остаются основной терапией для многих форм протеинурических заболеваний клубочков, длительное их применение связано со значительными заболеваниями, включая стероид-индуцированный диабет, метаболическое заболевание костей и чрезмерную прибавку в весе.1, 2

Хотя многие агенты «второй линии» имеют были опробованы при лечении пациентов с нефротическим синдромом, резистентным к традиционным методам лечения, нет единого мнения о том, что является оптимальной терапией.Предыдущие исследования изучали эффективность сочетания в / в. Циклофосфамид с кортикостероидами, и частота полного и частичного ответа составляет от 40% до 60% .1 В последнее время ингибиторы кальциневрина (CNI) стали общепринятой альтернативной терапией с аналогичной частотой ответа (от 50% до 70%). 3, 4 Однако обе схемы лечения ограничены риском инфицирования, а также развитием CNI-индуцированной нефротоксичности и прогрессирующего заболевания почек.5, 6 Гель ACTHar представляет собой препарат гипофиза свиньи, состоящий из адренокортикотропного гормона (АКТГ) и других пептидов проопиомеланокортина и в настоящее время одобрен для лечения идиопатического нефротического синдрома.7 Предыдущие исследования, а также более поздние работы показали, что гель ACTHar может эффективно снижать протеинурию при идиопатическом мембранозном гломерулонефрите (MGN) и других формах гломерулопатии, включая фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS) и прогрессирующую диабетическую нефропатию. , предыдущие исследования показали, что рецепторы меланокортина 1 экспрессируются в подоцитах клубочков и что активация этого рецепторного пути может быть вовлечена в белковые эффекты геля ACTHar.9 Чтобы изучить возможность того, что комбинированная терапия гелем ACTHar и такролимусом CNI может быть эффективной для снижения протеинурии и стабилизации функции почек, мы провели проспективное открытое обсервационное исследование 9 пациентов с резистентным к лечению MGN и 13 пациентов с резистентным MGN. ФСГС.

Методы

Это одобренное институциональным наблюдательным советом проспективное обсервационное исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии гелем ACTHar и такролимусом у пациентов с терапевтически устойчивым MGN или FSGS.В период с февраля 2012 года по январь 2016 года 22 пациента, которые находились под наблюдением в Медицинском колледже Университета Теннесси и в Университете штата Огайо, лечились гелем ACTHar отдельно или в сочетании с пероральным такролимусом. Все 22 пациента имели подтвержденный биопсией идиопатический MGN или первичный FSGS и были отрицательными по антинуклеарным, анти-ds-ДНК, RPR, C-ANCA, P-ANCA, антителам гепатита B и C и не имели признаков моноклональной гаммопатии. Пациенты с дилатационной кардиомиопатией, уровнем гликозилированного гемоглобина более 10%, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 20 мл / мин или положительными серологическими исследованиями на ВИЧ не были включены в исследование.Из 22 пациентов 5 страдали сопутствующим инсулинозависимым или инсулинозависимым диабетом; ни у одного из этих пациентов не была первичной патологией клубочков диабетическая нефропатия. Все пациенты были устойчивы к терапии и получали 2 или более иммунодепрессантов.

Протокол исследования

Все пациенты находились в стабильном состоянии на фоне терапии ангиотензинпревращающим ферментом или блокатором рецепторов ангиотензина, или антагонистом ангиотензинпревращающего фермента и антагониста минералокортикоидных рецепторов, или блокаторами ангиотензиновых рецепторов и антагонистами минералокортикоидных рецепторов в течение 4 недель до лечения. и имел стабильные измерения артериального давления ниже 150/90 мм рт.У всех пролеченных пациентов соотношение белка к креатинину в моче (UP / Cr) превышало 2500 мг / г, а рСКФ, рассчитанная по формуле «Модификация диеты при почечных заболеваниях», ≥ 20 мл / мин на 1,73 м 2 . Пациенты с рСКФ <20 мл / мин были исключены.

Пациенты с устойчивым к лечению MGN и FSGS получали подкожное введение геля ACTHar (40–80 единиц) 2–3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Пациенты с инсулинозависимым или инсулинозависимым диабетом получали 16 единиц подкожного геля ACTHar ежедневно для уменьшения колебаний глюкозы.Было проведено физикальное обследование, и соотношение UP / Cr, гликозилированный гемоглобин и стандартные лабораторные данные оценивались каждые 3 месяца. Пациентам с уровнем гликозилированного гемоглобина> 7,0% была предложена возможность прекратить лечение ACTHar или пройти модификацию диабетических препаратов. После 6 месяцев терапии гелем ACTHar пациенты, достигшие полной ремиссии, были отлучены от терапии в течение периода от 3 до 12 месяцев. Пациенты с отсутствием ответа или частичной ремиссией продолжали получать существующие дозы геля ACTHar и начали перорально такролимус (0.03–0.06 мг / кг / сут), который титровали до минимального уровня 5–10 нг / мл в течение дополнительных 6 месяцев. Физикальное обследование, включая измерение артериального давления и веса, а также формальную оценку отека нижних конечностей, проводилось каждые 3 месяца. Лабораторные исследования проводились при каждом последующем посещении и включали электролиты, гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гликозилированного гемоглобина.

Первичные / вторичные конечные точки и критерии безопасности

Первичной конечной точкой исследования было определить, увеличивает ли добавление такролимуса к лечению гелем ACTHar в течение 6 месяцев процент пациентов, достигающих полной или частичной ремиссии.Полная ремиссия определялась как отношение UP / Cr менее 300 мг / г Cr, а частичный ответ определялся как снижение на 50% отношения UP / Cr, обработанного до АКТГ, до значения менее 3500 мг / г.

Конечные точки безопасности

Пациенты наблюдались на предмет развития сердечной недостаточности, ухудшения отека нижних конечностей, бессонницы и гипергликемии. Уровни гликозилированного гемоглобина контролировали каждые 3 месяца во время активного лечения гелем ACTHar. Для пациентов с диабетом доза инсулина или пероральных гипогликемических средств была изменена для достижения значения гликозилированного гемоглобина 9% или менее.Для пациентов с обострением отека исследователи отдельных участков могут изменить текущую терапию диуретиками или добавить тиазидные диуретики. Для пациентов с отеком, не реагирующим на диуретики, доза геля ACTHar может быть уменьшена или отменена по усмотрению исследователя.

Статистический анализ

Описательная статистика была рассчитана для всех интересующих переменных. Изменения серийных уровней протеинурии были рассчитаны для каждого пациента и проанализированы с использованием парного теста t .Все данные по белку в моче представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Изменения в показателях полных или частичных ответов рассчитывались путем сравнения с исходными и предварительными значениями. Для сравнения пропорций использовался точный критерий Фишера. Значение P <0,05 считалось статистически значимым. Все анализы были выполнены с использованием Graph Pad Instat-3, версия 3.1 (GraphPad Software, Inc., Ла-Холла, Калифорния).

Результаты

Исходы для пациентов: MGN

Исходные демографические данные, клинические данные и предыдущее лечение пациентов с MGN и FSGS перечислены в.Все участвующие пациенты были старше 18 лет и имели подтвержденный биопсией MGN или FSGS. Большинство пациентов в группе MGN были мужчинами (66%) со средним возрастом 59 ± 2 года. Шесть из 8 пациентов с MGN (75%) имели протеинурию в нефротическом диапазоне на момент включения в исследование со средним соотношением UP / Cr 9,47 ± 1,9 г / г до терапии гелем ACTHar. Среди пациентов с MGN исходный уровень интерстициального фиброза составлял 20% ± 6%, с дополнительными 37% пациентов с фиброзом более 30%.Все пациенты не ответили на 2 или более курсов иммуносупрессивной терапии; 88% пациентов не ответили на лечение CNI. Среднее время от первоначального диагноза MGN до лечения гелем ACTHar составило 25 ± 7 месяцев.

Таблица 1

Гистология Идиопатическая мембранная (n = 9) Первичная ФСГС (n = 13)
Возраст (лет) 57,811 ± 2
Пол (М) 66.0% 85,0%
Исходный уровень Cr (мг / дл) 1,7 ± 0,3 1,8 ± 0,2
Исходный рСКФ 59 ± 13,1 47 ± 6,8
Базовый уровень Отношение / Cr (г / г) 7,7 ± 1,6 6,4 ± 1,2
Фиброз> 20% 44,0% 62,0%
Иммуносупрессия 90.1% 20,0% 7,7%
MMF 20,0% 0,00%
Abatacept 0,00% 7,7%
Диагностика терапии .4 19 ± 6,1
Время до ремиссии (мес.) 5,6 ± 1,2 5,4 ± 0,7
Среднее значение ACTHar 196 ± 18 176 ± 17
Продолжительность мес) 9,6 ± 2,1 7,3 ± 1,0
Продолжительность приема ACTHar + такролимус (мес) 7,1 ± 0,9 6,3 ± 0,1

Среди 9 пациентов в группе MGN, UP Соотношение / Cr на исходном уровне было 7.73 ± 1,6 г / г, достигая пикового значения 13,4 ± 1,9 г / г (). Среднее соотношение UP / Cr непосредственно перед лечением гелем ACTHar составляло 9,47 ± 1,9 г / г, упав до 4,66 ± 0,95 г / г через 6 месяцев терапии ( P = 0,013) (). Один пациент с MGN, который достиг частичного ответа через 6 месяцев, решил не получать комбинированную терапию такролимусом. Из 8 пациентов с MGN, получавших комбинированную терапию, добавление такролимуса привело к дальнейшему снижению отношения UP / Cr по сравнению со средним значением до такролимуса, равным 4.От 66 ± 0,95 г / г до 1,24 ± 0,37 г / г ( P = 0,0039) (). Индивидуальные изменения соотношения UP / Cr для каждого пациента с MGN показаны в. Ни один из пациентов не достиг полного ответа от одного геля ACTHar. Сорок четыре процента пациентов достигли частичного ответа после 6 месяцев терапии, а 57% не ответили. Как показано в, 25% пациентов достигли полной ремиссии, а частота частичного ответа увеличилась с 44% при использовании только ACTHar до 75% при комбинированной терапии.

Показаны графики соотношений белков мочи и креатинина (UP / Cr) (г / г) для 9 пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией.Данные включают 5-й и 95-й процентили о медиане для соотношений UP / Cr на исходном уровне, пиковых уровнях, пре-АКТГ, пост-АКТГ (6 месяцев), пост-АКТГ (6 месяцев) и такролимусе, а также текущих (последние зарегистрированные данные) уровнях. . Соотношения UP / Cr значительно снизились ( P <0,013) после 6 месяцев приема ACTHar с дальнейшим снижением через 6 месяцев комбинированной терапии ACTH и такролимуса ( P <0,0039). ТАС, такролимус.

Показаны индивидуальные отношения белка к креатинину в моче (г / г) для пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией.Среднее значение UP / Cr значительно снизилось с 9,06 ± 1,7 до 4,66 ± 0,9 ( P <0,013) после терапии только ACTHar, а затем было дополнительно снижено до 1,24 ± 0,4 ( P <0,021) через 6 месяцев комбинированного применения геля ACTHar и такролимуса. .

Комбинированные показатели полного, частичного или отсутствия ответа у пациентов с резистентной к лечению мембранозной гломерулопатией после 6 месяцев приема только ACTHar и 6 месяцев комбинированного приема ACTHar и такролимуса. После 6 месяцев терапии только гелем ACTHar 44% пациентов достигли частичного ответа.Ни у одного пациента не было полного ответа только на ACTHar. После 6 месяцев комбинированной терапии АКТГаром и такролимусом частота полного ответа увеличилась до 25%, а частота частичного ответа увеличилась до 75%.

Результаты для пациентов: FSGS

Пациенты в группе FSGS также были преимущественно мужчинами (85%) со средним возрастом 56 ± 5 лет. Двенадцать из 13 пациентов (92%) имели протеинурию нефротического диапазона на момент включения в исследование. Из пациентов с ФСГС 92% не ответили на стероидную терапию, а 77% не ответили на CNI.Среднее соотношение UP / Cr на момент постановки диагноза составляло 6,47 ± 1,2 г / г, повышаясь до пикового значения 10,9 ± 0,7 г / г (). Исходный уровень интерстициального фиброза составлял 25% ± 0,05%, при этом 46% пациентов имели фиброз более 30%. Среднее время от первоначального диагноза ФСГС до лечения гелем ACTHar составило 19 ± 6 месяцев. Для 13 пациентов с ФСГС 6 месяцев только терапии АКТГ снизили отношение UP / Cr в совокупности с 7,92 ± 1,1 г / г до 2,98 ± 0,6 г / г ( P = 0,0005) (). Индивидуальные изменения соотношения UP / Cr для пациентов в группе FSGS показаны в.Один пациент в группе ФСГС достиг полной ремиссии через 6 месяцев лечения гелем ACTHar и не получал комбинированную терапию такролимусом. В отличие от его эффекта на пациентов с MGN, добавление такролимуса не приводило к дальнейшему снижению совокупных соотношений UP / Cr. Однако частота полного и частичного ответа улучшилась при комбинированной терапии. Как показано в, комбинированная терапия такролимусом увеличивала частоту полного ответа с 0% до 25%, а частичный ответ увеличивалась с 40% до 75%.

Показаны графики соотношений белок / креатинин (UP / Cr) в моче (г / г) для 13 пациентов с резистентным к лечению фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС). Данные включают 5-й и 95-й процентили о медиане для соотношений UP / Cr на исходном уровне, пиковых уровнях, пре-АКТГ, пост-АКТГ (6 месяцев), пост-АКТГ (6 месяцев) и такролимусе, а также текущих (последние зарегистрированные данные) уровнях. . Отношения UP / Cr значительно снизились ( P <0,0005) после 6 месяцев приема геля ACTHar. Добавление такролимуса не привело к дальнейшему снижению уровня белка в моче у пациентов с ФСГС ( P <0.550).

Показаны индивидуальные отношения белка к креатинину (UP / Cr) в моче (г / г) для пациентов со стероид-резистентным фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС). Среднее значение UP / Cr значительно снизилось с 7,92 ± 1,1 до 2,98 ± 0,6 ( P <0,0005), но не снизилось далее после 6 месяцев терапии с добавлением такролимуса ( P <0,550).

Комбинированные показатели полного, частичного или отсутствия ответа у пациентов со стероид-резистентным фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) после 6 месяцев приема только ACTHar и 6 месяцев комбинированного приема ACTHar и такролимуса.После 6 месяцев приема только ACTHar 7,7% достигли полного ответа, а 62% достигли частичного ответа. После 6 месяцев комбинированной терапии АКТГаром и такролимусом частота полного ответа увеличилась до 17,0%, а частота частичного ответа увеличилась до 66%.

Изменение рСКФ

Чтобы определить влияние АКТГ или комбинированной терапии на функцию почек, рСКФ рассчитывалась для каждого пациента. Добавление такролимуса снизило среднюю рСКФ с 53,6 ± 8,1 до 48,6 ± 8,6 мл / мин на 1.73 м 2 , но эта разница не достигла статистической значимости ( P = 0,112). Как показано на рисунке, средняя рСКФ не изменилась (от 51,6 ± 7 до 52,3 ± 8 мл / мин на 1,73 м 2 ) после 48 месяцев наблюдения. Четыре пациента достигли терминальной стадии почечной недостаточности (1 частичный ответ и 3 неответчика) после среднего периода наблюдения в течение 4 лет.

Индивидуальные изменения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) во время лечения и последующего наблюдения. Двадцать один пациент завершил 4-летнее наблюдение.Средняя рСКФ не изменилась в течение 4 лет наблюдения. Эти данные включают значения рСКФ для 4 пациентов, у которых почечная недостаточность прогрессировала в терминальной стадии.

Профиль безопасности и побочные эффекты

Все пациенты завершили минимум 6 месяцев лечения АКТГ (диапазон 6–18 месяцев) со средней продолжительностью терапии 9,2 ± 0,81 месяца. Среди 22 пациентов, участвовавших в исследовании, гипергликемия была отмечена у 22% (5 из 22). Трое из 5 пациентов ранее получали пероральные препараты, требующие увеличения дозировки для поддержания контроля уровня глюкозы.Одному пациенту потребовалось снижение дозы ACTHar; ни один пациент не потребовал отмены ACTHar. Бессонница наблюдалась у 9% (2 из 22) пациентов и лечилась без осложнений с помощью снотворных препаратов на основе бензодиазепинов. Повышенный отек нижних конечностей наблюдался у 14% (3 из 22) и купировался модификацией диуретической терапии; ни один пациент не потребовал отмены ACTHar. У одного пациента возникла дисгевзия, которая улучшилась после снижения такролимуса.

Обсуждение

Пациенты с устойчивыми к лечению формами ФСГС или МГН имеют более высокий риск прогрессирования заболевания.Пациенты, у которых не достигается полная или частичная ремиссия при традиционной терапии, имеют худший прогноз, включая более быструю потерю функции почек и повышенный риск терминальной стадии почечной недостаточности.10 Для пациентов с ФСГС начальная терапия часто связана с множественными сопутствующими заболеваниями , включая чрезмерную прибавку в весе, диабет, вызванный глюкокортикоидами, и метаболическое заболевание костей. Как следствие, клиницисты прилагают большие усилия для поиска эффективных альтернатив стероидной терапии или схемам, которые могут снизить общее воздействие стероидов.11 Чтобы решить эти проблемы, мы провели проспективное обсервационное исследование безопасности и эффективности геля ACTHar в сочетании с пероральным такролимусом у 22 пациентов с резистентным к лечению MGN или FSGS. Все пациенты были направлены для участия в исследовании после того, как они не ответили как минимум на 2 различные формы иммуносупрессии. Лечение CNI ранее было неэффективным более чем у 80% пациентов.

Гель ACTHar представляет собой смесь гормонов гипофиза свиного происхождения, которая в основном состоит из АКТГ, альфа-меланоцит-стимулирующего гормона и других проопиомеланокортиновых пептидов.7 Полноразмерный АКТГ представляет собой пептид из 39 аминокислот, который способен активировать 5 различных рецепторов меланокортина, связанных с G-белком, что приводит к последующему образованию циклического аденозинмонофосфата и последующей активации протеинкиназы A.12 Недавние исследования показали, что меланокортин рецепторы экспрессируются во многих клеточных линиях и могут выполнять широкий спектр физиологических функций. Например, Андерсен и др. продемонстрировал, что рецепторы меланокортина 1 экспрессируются в нескольких линиях лимфоидных клеток, включая CD4 + Т-хелперные клетки, CD8 + Т-супрессорные клетки и CD19 + B-клетки.13 Olsen et al. продемонстрировал, что инкубация свежевыделенных CD19 + B-клеток с АКТГ приводит к подавлению продукции IgG и ингибированию пролиферирующих клонов B-клеток.14 Эти наблюдения предполагают, что активация путей меланокортина может регулировать как плечевой, так и клеточно-опосредованный иммунитет через глюкокортикоиды. -независимые механизмы.

Регуляторная роль рецепторов меланокортина в почках была недавно продемонстрирована. Lindskog et al. показали, что рецепторы меланокортина 1 совместно локализуются с синаптоподином в подоцитах клубочков и могут быть обнаружены в эндокапиллярных клетках и клетках почечных канальцев.9 Используя пуромициновую модель нефроза, Elvin et al. продемонстрировал, что рецепторы меланокортина 1 активируются после повреждения клеток и что активация рецепторов меланокортина блокирует апоптоз подоцитов посредством циклического AMP-зависимого пути. Эти наблюдения предполагают, что активация путей меланокортина может служить для стабилизации функции и жизнеспособности подоцитов.15 Результаты последующих доклинических исследований показали, что в дополнение к их влиянию на жизнеспособность клеток, пути меланокортина также регулируют функции цитоскелета в подоцитах.Например, Faul et al. продемонстрировал, что синаптоподин является субстратом протеинкиназы A и что фосфорилирование серин-треонина снижает его внутриклеточную деградацию. Защитный эффект протеинкиназы A усиливался при совместной инкубации клеток с циклоспорином A, что позволяет предположить, что комбинация агонистов меланокортина и CNI может снизить потери белка с мочой за счет воздействия на цитоскелет клетки, 16 который был одним из факторов, рассматриваемых в исследовании дизайн нашего исследования.

Растущее количество клинических исследований показало, что гель ACTHar эффективен при лечении различных типов гломерулярных заболеваний, включая диабетическую нефропатию.7, 8, 17, 18 Hogan et al. сообщили об использовании геля ACTHar в лечении 24 пациентов с ФСГС у взрослых: после максимум 24 недель терапии ACTHar (80 единиц вводили подкожно два раза в неделю) общий (полный или частичный) ответ составил 35. % .19 В небольшой ретроспективной серии Filippone et al. изучала эффективность геля ACTHar у 10 пациентов с ФСГС, который ранее был устойчив к нескольким различным иммуносупрессивным препаратам. Используя аналогичную схему дозирования (80 единиц вводятся подкожно два раза в неделю), Filippone et al. достиг полного или частичного ответа 40% .20 В проспективном открытом исследовании Hladunewich et al. изучала эффективность геля ACTHar в лечении 20 пациентов с идиопатическим MGN.21 В этом исследовании пациенты находились в стабильном состоянии, получая терапию ангиотензинпревращающим ферментом / блокатором рецепторов ангиотензина до включения в исследование, но не получали ранее иммуносупрессивной терапии. Доза геля ACTHar варьировалась от 40 до 80 единиц 2 раза в неделю в течение 6-месячного периода.По истечении 6 месяцев активной терапии у 50% пациентов был достигнут полный или частичный ответ, а к концу 1 года наблюдения этот показатель вырос до 65%. Как и в исследовании Hladunewich et al. , ни один из пациентов с MGN в нашем исследовании не достиг полной ремиссии после 6 месяцев терапии гелем ACTHar. Однако, когда этих пациентов с ранее резистентным MGN лечили комбинацией геля ACTHar и такролимуса, полный ответ увеличился до 25%, а частота частичного ответа увеличилась до 75%.

В предыдущих исследованиях исследователи пытались использовать комбинированную терапию как для ФСГС, так и для МГН. Гибсон и исследователи ФСГС Национального института здравоохранения сравнили эффективность монотерапии циклоспорином А с эффективностью комбинированной терапии дексаметазоном и микофенолятмофетилом у 138 пациентов со стероид-устойчивым ФСГС. После 12 месяцев терапии частота полного или частичного ответа в группе, получавшей дексаметазон-микофенолятмофетил, составила 33% по сравнению с 46% в группе, получавшей циклоспорин А.22 В нашем исследовании у пациентов с ФСГС, получавших комбинацию геля ACTHar и такролимуса, была обнаружена частота полной и частичной ремиссии 17% и 66% соответственно. Неясно, почему комбинированная терапия не приводила к дальнейшему снижению отношения UP / Cr, но частота полного и частичного ответа улучшалась при комбинированной терапии. Наше исследование ограничено небольшим размером выборки, недостатком мощности и изменяющимся режимом дозирования. Также неизвестно, было ли улучшение показателей полного или частичного ответа результатом истинного аддитивного эффекта между такролимусом и АКТГ или просто отражением длительной терапии АКТГ.До тех пор, пока не будут проведены контролируемые исследования с соответствующей мощностью, использование АКТГ должно быть ограничено пациентами с нефротическим синдромом, который не поддается традиционному лечению.

Таким образом, мы провели проспективное открытое исследование 22 пациентов с терапевтически устойчивыми MGN и FSGS и изучили безопасность и эффективность геля ACTHar в сочетании с пероральным такролимусом в отношении снижения потерь белка с мочой. Мы обнаружили, что добавление такролимуса к 6 месяцам терапии гелем ACTHar привело к улучшению показателей полного и частичного ответа у пациентов с устойчивым к лечению MGN и FSGS.Хотя эти данные необходимо будет проверить в более крупных рандомизированных исследованиях, эти обнадеживающие результаты предполагают, что стимуляция путей меланокортина в сочетании с ингибированием кальциневрина может быть эффективной терапией для пациентов с рефрактерным нефротическим синдромом.

Раскрытие информации

Все авторы работали над этой рукописью при спонсорской поддержке NephroNet, некоммерческой организации клинических исследований 501C3. JT и BR получили финансирование исследовательских грантов и гонорары консультантов от Mallinckrodt Pharmaceuticals и являются активными консультантами.Все остальные авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Список литературы

1. Корбет С.М. Лечение первичного ФСГС у взрослых. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1769–1776. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ponticelli C., Rizzoni, Edefonti A. Рандомизированное испытание циклоспорина при стероидно-резистентном идиопатическом нефротическом синдроме. Kidney Int. 1993; 43: 1377–1384. [PubMed] [Google Scholar] 4. Кэттран Д.К., Аппель Г.Б., Хеберт Л.А. Рандомизированное исследование циклоспорина у пациентов со стероидрезистентным фокальным сегментарным гломерулосклерозом.Kidney Int. 1999; 56: 2220–2226. [PubMed] [Google Scholar] 5. Чоудри С., Багга А., Хари П. Эффективность и безопасность такролимуса по сравнению с циклоспорином у детей со стероид-резистентным нефротическим синдромом: рандомизированное контролируемое исследование. Am J Kidney Dis. 2009. 53: 760–769. [PubMed] [Google Scholar] 6. Мейриер А., Ноэль Л.Х., Аурич П. Долгосрочная почечная толерантность лечения циклоспорином А при идиопатическом нефротическом синдроме у взрослых. Kidney Int. 1994; 45: 1446–1456. [PubMed] [Google Scholar] 8. Тумлин Дж. А., Гальфин К.М., Ровин Б.Х. Продвинутая диабетическая нефропатия с протеинурией нефротического диапазона: пилотное исследование долгосрочной эффективности подкожного геля АКТГ в отношении протеинурии, прогрессирования ХБП и уровней VEGF и MCP-1 в моче. J Diabetes Res. 2013; 6: 1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Мекахли Д., Люткус А., Ранчин Б. Долгосрочные исходы идиопатического стероид-резистентного нефротического синдрома: многоцентровое исследование. Педиатр Нефрол. 2009; 24: 1525–1532. [PubMed] [Google Scholar] 11. Абэягунавардена А.С., Диллон М.Дж., Рис Л. Использование стероидсберегающих средств при стероид-чувствительном нефротическом синдроме. Педиатр Нефрол. 2003; 18: 919–924. [PubMed] [Google Scholar] 12. Катания А., Гатти С., Коломбо Г. Нацеливание на рецепторы меланокортина как новая стратегия борьбы с воспалением. Pharmacol Rev.2004; 56: 1–29. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андерсен Г. Н., Хэгглунд М., Нагаева О. Количественное измерение уровней экспрессии гена рецептора меланокортина подтипа 1, 2, 3 и 5 и проопио-меланокортинового пептида в субпопуляциях лейкоцитов периферической крови человека.Scand J Immunol. 2005. 61: 279–284. [PubMed] [Google Scholar] 14. Олсен Н.Дж., Декер Д.А., Хиггинс П. Прямые эффекты геля HP Acthar на активацию В-лимфоцитов человека in vitro. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 300–308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Элвин Дж., Бувалл Л., Линдског Йонссон А. Агонист рецептора меланокортина 1 защищает подоциты посредством активации каталазы и RhoA. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310: F846 – F856. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фол К., Доннелли М., Мершер-Гомес С.Актиновый цитоскелет подоцитов почек является прямой мишенью антипротеинурического действия циклоспорина A. Nat Med. 2008; 14: 931–938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Ponticelli C., Passerini P., Salvadori M. Рандомизированное пилотное испытание, сравнивающее метилпреднизолон плюс цитотоксическое средство с синтетическим адренокортикотропным гормоном при идиопатической мембранозной нефропатии. Am J Kidney Dis. 2005; 47: 233–240. [PubMed] [Google Scholar] 18. Берг А.Л., Арнадоттир М. АКТГ-индуцированное улучшение нефротического синдрома у пациентов с различными диагнозами.Пересадка нефрола Dial. 2004. 19: 1305–1307. [PubMed] [Google Scholar] 19. Хоган Дж., Бомбэк А.С., Мехт К. Лечение идиопатического ФСГС гелем адренокортикотропного гормона. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 2072–2081. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Филиппоне Э.Дж., Допсон С.Дж., Риверс Д.М. Использование аналога адренокортикотропного гормона при подоцитопатиях. Int Med Case Rep J. 2016; 9: 125–133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Хладуневич М.А., Кэттран Д., Бек Л.Х.Пилотное исследование по определению дозы и эффективности адренокортикотропного гормона (H.P. Acthar Gel) при нефротическом синдроме, обусловленном идиопатической мембранозной нефропатией. Пересадка нефрола Dial. 2014; 29: 1570–1577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Гипсон Д.С., Трахтман Х., Каскель Ф.Дж.Клиническое исследование фокального сегментарного гломерулосклероза у детей и молодых людей. Kidney Int. 2011; 80: 868–878. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Современные представления о лечении детей со стероидорезистентными НП

  • Прочитать оригинальную статью можно здесь

Современные представления о лечении детей со стероидорезистентным нефротическим синдромом
Детская нефрология (2020) Цитируйте эту статью
Резюме
Стероидорезистентный нефротический синдром (SRNS) остается проблемой для детских нефрологов.SRNS рассматривается как разнородное заболевание, включающее иммунную и моногенную этиологии. Поскольку SRNS встречается редко, стратегии лечения индивидуальны и различаются в зависимости от экспертных центров. Ингибиторы кальциневрина (CNI) эффективно использовались для индукции ремиссии у пациентов с иммунной системой SRNS; однако до сих пор нет единого мнения о лечении детей, которые становятся зависимыми от CNI или устойчивыми к CNI. Ритуксимаб является стероидсберегающим средством для пациентов со стероид-чувствительным нефротическим синдромом, но его эффективность при SRNS является спорной.В последнее время появилось несколько новых моноклональных антител для лечения, но их эффективность еще предстоит выяснить. Неиммунные методы лечения, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, доказали свою эффективность у детей с SRNS и рекомендуются в качестве адъювантных средств. В этом обзоре суммируются и обсуждаются наши текущие представления о лечении детей с идиопатическим СРНС.
Введение
Нефротический синдром - наиболее частое заболевание клубочков в детском возрасте.Распространенность составляет 12–16 на 100 000 детей в возрасте до 16 лет [1]. Зарегистрированная ежегодная заболеваемость детей колеблется от 1,2 до 3,5 на 100 000 в год в Западной Европе [2, 3, 4], от 4,7 на 100 000 в год во всем мире [5] и до 6,5 на 100 000 в год в Японии [6]. Хотя более 85% детей с нефротическим синдромом реагируют на кортикостероиды, примерно 10–15% остаются невосприимчивыми или позже становятся устойчивыми к стероидам [7, 8, 9, 10, 11]. Стероид-резистентный нефротический синдром (SRNS) был связан с неблагоприятным почечным прогнозом: у 36–50% пациентов терминальная стадия заболевания почек прогрессировала в течение 10 лет [12, 13, 14].
Стандартизованному ведению SRNS препятствует нехватка высококачественных доказательств. SRNS встречается редко, и, поскольку такие варианты лечения основаны на анекдотах, отчетах о случаях, в основном иллюстрирующих практику отдельных центров, и исследованиях с относительно небольшим количеством пациентов. Поэтому протоколы обычно индивидуализируются с использованием широкой структуры. Кроме того, существует несколько клинических исследований с достаточной мощностью у детей с СРНС.
Недавние взгляды на стратификацию нефротического синдрома
В течение многих лет идиопатический нефротический синдром классифицировался на основе реакции пациента на стероиды: как стероид-чувствительный или стероидно-резистентный.SRNS, наиболее часто встречающийся в гистологии фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS), долгое время считался иммуноопосредованным заболеванием с наличием или отсутствием факторов кровообращения. Однако новейшие методы позволили открыть множество генетических мутаций, вызывающих нефротический синдром. Поскольку эта группа генетических заболеваний не является иммуноопосредованной, она теоретически не реагирует на стероиды или другие иммунодепрессанты и, таким образом, классифицируется как SRNS. По имеющимся данным, на моногенные, неиммуноопосредованные причины приходится до одной трети случаев SRNS в целом, и на сегодняшний день описано более 60 генов, связанных с SRNS [15, 16].Таким образом, SRNS в настоящее время представляет собой довольно разнородное созвездие различных этиологий. Что касается этого, в недавнем всестороннем обзоре Saleem [15] была предложена новая молекулярная стратификация SRNS, основанная на механизмах болезни, как моногенных, иммуно-опосредованных с помощью циркулирующих факторов и иммуно-опосредованных без циркулирующих факторов.
В этом обзоре делается попытка оценить недавно предложенную стратификацию, суммируя лечение моногенных SRNS в отдельном разделе; однако такие усилия ограничены, потому что большинство публикаций не стратифицировали пациентов по их генетическим основам (или не могли в то время).Тем не менее, в этом обзоре делается попытка обобщить текущие представления и разногласия в отношении методов лечения, доступных для детей с идиопатическим (первичным) SRNS.
Усиленная иммуносупрессия и адъювантные агенты для SRNS
Внутривенный пульс метилпреднизолона
Механизм действия стероидной терапии по достижению ремиссии сложен. Его основные действия - иммунная модуляция путем связывания со специфическими цитоплазматическими рецепторами, модификация транскрипции и синтеза белка и, таким образом, подавление воспалительных реакций и гуморального иммунного ответа [17, 18].Обоснование назначения внутривенного пульс-метилпреднизолона, несмотря на исходную невосприимчивость к стероидам, основано на результатах наблюдательных исследований, в которых сообщается о ремиссии при нефротическом синдроме, резистентном к стероидам и / или циклоспорину. В предыдущих исследованиях сообщалось о ремиссии, индуцированной при SRNS с помощью пульсаций метилпреднизолона с сопутствующими иммунодепрессантами [19, 20, 21] и только метилпреднизолоном [22, 23]. В частности, Mori et al. сообщили о ремиссии после пульс-терапии метилпреднизолоном у 78% (7/9) пациентов, которые были устойчивы к стероидам и циклофосфамиду (CPM) и / или циклоспорину A (CSA) [23].Исследования показали, что пролонгированные импульсы метилпреднизолона с пероральными стероидами через день могут быть эффективными, даже если пациенты имеют нефротический синдром со стероидной и множественной лекарственной устойчивостью. Механизмы, приводящие к такой поздней ремиссии после стероидных импульсов, несмотря на начальную резистентность, нуждаются в выяснении [12].
Однако несколько исследований выступают против длительного использования высоких доз стероидов при SRNS [9, 24, 25], учитывая неблагоприятные эффекты длительного использования стероидов. Кроме того, в реестре PodoNet большая европейская клиническая база данных по идиопатическим СРНС, включая врожденный нефротический синдром, и высокие дозы стероидов (включая импульсные), используемые в качестве терапии первой линии, были неэффективны примерно в 85% [9].Тем не менее, если при обычной пероральной терапии преднизолоном наблюдалась частичная ремиссия, то, по-видимому, стоит попробовать внутривенные пульс-метилпреднизолон в качестве комбинированной терапии.
Ингибиторы кальциневрина
Обсуждаются два механизма антипротеинурического эффекта, проявляемого ингибиторами кальциневрина (CNI) (1) через ингибирование передачи сигналов Т-лимфоцитами и (2) прямые неиммунные эффекты на актиновый цитоскелет подоцитов [7, 26 ]. Последняя часть механизма объясняет частичную эффективность CNIs при неиммуноопосредованных моногенных SRNS, о которых сообщается в литературе [27].Частота полной или частичной ремиссии при SRNS с использованием CNI находится в диапазоне 30–80% в обсервационных исследованиях [11] и рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [28, 29].
Многоцентровое РКИ [29] показало, что CNI значительно увеличивают долю детей с SRNS, достигающих ремиссии, по сравнению с внутривенным CPM. Этот вывод был подтвержден систематическим обзором РКИ, проведенным Hodson et al., Который показал, что CSA эффективен независимо от почечной патологии по сравнению с плацебо и внутривенным CPM [30].
Комбинация стероидов и CNI доказала свою эффективность для лечения SRNS в систематических обзорах [28, 30] и в настоящее время рекомендована Руководством по улучшению глобальных результатов почек (KDIGO) [12]. В руководстве рекомендуется продолжать лечение CNI при SRNS как минимум в течение 12 месяцев [31]. Это утверждение было подтверждено исследованием, подчеркивающим преимущества продолжения лечения такролимусом (ТАС) в течение 18 месяцев [32]. Однако на международном уровне нет единого мнения относительно продолжительности лечения или оптимальных целевых минимальных уровней.
В то время как другие CNI, такие как воклоспорин, в настоящее время проходят клинические испытания, CSA и TAC являются двумя основными агентами, которые обычно используются при лечении нефротического синдрома. Принято считать, что TAC и CSA обладают схожими терапевтическими эффектами [7], демонстрируя аналогичную более высокую эффективность по сравнению с CPM [29] и отсутствие значительной разницы в количестве пациентов с SRNS, достигших ремиссии [30, 33]. Prasad et al. изучили 45 детей с SRNS, которые были устойчивы к CPM, у которых они лечили пациентов с CSA или TAC, и сравнили результаты лечения через 6 месяцев [33].Они показали, что CNIs были эффективны при CPM-резистентном нефротическом синдроме, и сообщили о сопоставимых результатах TAC и CSA в индукции ремиссии у 70% и 82% пациентов соответственно (P = 0,3) [33]. Однако Choudhry et al. показали, что значительно меньшее количество детей в группе, получавшей TAC, рецидивировало по сравнению с группой, получавшей CSA [34], что свидетельствует о более высокой эффективности TAC по сравнению с CSA.
Существуют опасения относительно хронической нефротоксичности при длительном применении CNI. Было показано, что продолжение приема CNI более 2–5 лет связано с почечной токсичностью [32, 35, 36].У пациентов со стероид-зависимым нефротическим синдромом (SDNS) хронические гистологические поражения из-за использования CNI были зарегистрированы у 35–75% пациентов при биопсии почек [37, 38, 39, 40]. Для SRNS Fujinaga et al. выполнили протокольную биопсию у шести детей с SRNS, которые использовали CSA более 2 лет, и 87% (5/6) имели нефротоксические гистологические изменения [41]. Эти цифры, однако, нельзя напрямую сравнивать, потому что моменты времени для выполнения биопсии почек не одинаковы между исследованиями. Тем не менее, похоже, что частота нефротоксичности выше у пациентов с SRNS по сравнению с пациентами с SDNS [42].
Что касается нефротоксичности, TAC, по-видимому, имеет более низкий потенциальный риск [43], а многоцентровое исследование пациентов с SRNS показало, что в группе, получавшей TAC, функция почек лучше сохранялась в долгосрочной перспективе по сравнению с лечением CSA [13], показывает меньшую артериолопатию и интерстициальный фиброз при биопсии почек [14]. В исследовании Prasad et al. [33] 45 детей с SRNS, получавших CSA или TAC, сравнивались на выживаемость почек через 1, 2, 3, 4 и 5 лет. Результаты показали, что TAC имеет значительно лучшие результаты с точки зрения долгосрочной функции почек (P = 0.02) [33]. Более того, исследование Delbet et al. у 21 педиатрического пациента с SDNS, получавшего CNI в течение более 12 месяцев, была обнаружена относительно редкая (только у 1 из 21) почечная гистология нефротоксичности CNI, которую авторы объяснили более широким использованием TAC по сравнению с CSA [43]. Кроме того, в РКИ с участием 124 реципиентов почечного трансплантата переход с CSA на TAC привел к стабилизации уровня креатинина в сыворотке (тогда как в группе продолжения CSA был значительно больший рост креатинина в сыворотке) и привело к устойчивому снижению артериального давления, улучшению липидный профиль сыворотки и качество жизни [44].Напротив, другое исследование реципиентов почечного трансплантата показало сопоставимую частоту артериолопатии между TAC и CSA [45].
Тем не менее, большинство центров изменили схему назначения препаратов на ТАС, поскольку они демонстрируют лучшую эффективность и менее системные побочные эффекты, особенно нефротоксичность. Кроме того, по сравнению с CSA, TAC имеет меньше косметических побочных эффектов, таких как гипертрофия десен и гирсутизм [34]. РКИ, сравнивающие оба препарата с долгосрочным наблюдением, необходимы для конкретного рассмотрения этих моментов, и после этого могут быть экстраполированы обобщаемые рекомендации.
Циклофосфамид
CPM представляет собой алкилирующий агент, снижающий иммунный ответ и, таким образом, используемый при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Доказано, что он эффективен в поддержании ремиссии и уменьшении рецидивов при стероид-чувствительном нефротическом синдроме (ССНС). Для SRNS, однако, масса литературы предполагает его ограниченную эффективность в индукции стойкой ремиссии [8, 9, 46, 47, 48, 49, 50], и в настоящее время нет РКИ, поддерживающих использование CPM при SRNS. Вместо этого принимаются CNI за более высокую эффективность по сравнению с CPM в управлении SRNS.Сравнительное исследование лечебных эффектов CPM и CSA было проведено у 127 детей с SRNS. Через 5 лет наблюдения более высокая частота ответа наблюдалась у 65 детей, получавших CSA в течение 2 лет, по сравнению с 62 пациентами, которым назначалось лечение CPM в течение 3-6 месяцев (70,8% против 51,6%, P = 0,027), и безрецидивная выживаемость также благоприятствовала CSA по сравнению с CPM (38,3 против 32,5 месяцев, p Таблица 1 Эффективность вариантов лечения, используемых при ведении случаев с использованием моноклональных антител SRNS
к CD20
Ритуксимаб и новых CD20-блокирующих агентов
Пациенты с множественной лекарственной устойчивостью, которые не реагируют на перечисленные выше агенты - стероиды, CNI и MMF - представляют большую опасность. вызов для нефрологов.Моноклональные антитела были исследованы в качестве спасательной терапии для этих пациентов.
Ритуксимаб (RTX) представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое используется в качестве альтернативного стероидсберегающего средства для пациентов с ССНС с начала 2000-х годов и обычно хорошо переносится. Его основное действие на иммунную регуляцию заключается в нацеливании антигена CD20 на клеточной поверхности на В-лимфоциты и индукции истощения В-клеток [26]. Кроме того, был предложен механизм действия, не связанный с иммунитетом. RTX, как сообщается, может влиять на функцию подоцитов посредством стабилизации сфингомиелинфосфодиэстеразы кислотоподобного 3b (SMPDL-3b), предотвращая ремоделирование актина подоцитов [109].
Хотя RTX успешно использовался у пациентов с FRNS или SDNS в последние годы [110], сравнительное исследование Topaloglu et al. изучили эффекты RTX у детей с SSNS (n = 21) и SRNS (n = 20) и пришли к выводу, что RTX имел более положительные терапевтические эффекты у пациентов с SSNS, чем у пациентов с SRNS [111].
Хотя существуют противоречивые результаты относительно его эффективности при SRNS, в целом он был успешным у детей с SRNS [60, 112]. По имеющимся данным, примерно 50% пациентов с рефрактерной SRNS отвечают на RTX [61], демонстрируя полную ремиссию в 44% и частичную ремиссию в 15% [9] случаев.В исследованиях с более благоприятными исходами сообщается о степени ответа 63% [113], 67% [87] и 80% [62]. Однако, напротив, показатели отсутствия ответов в 81% [63] и 71% [112] были обнаружены в других публикациях. В недавнем систематическом обзоре РКИ сообщалось о ремиссии с RTX в 46% SRNS (63% с MCD и 39% с FSGS) и устойчивой ремиссии среди респондентов примерно у 94% [58]. Однако открытое РКИ с участием пациентов с рефрактерной SRNS, проведенное Magnasco et al. не продемонстрировали никаких дополнительных преимуществ RTX по сравнению с CNI [63].
Недавнее исследование Fujinaga et al. сообщают о 100% полной ремиссии у детей с СРНС, получавших RTX [41]. Это исследование заслуживает внимания, поскольку авторы подчеркнули важность выбора времени начала приема RTX у пациентов с SRNS. В исследовании авторы исследовали отдаленные результаты раннего применения RTX у шести японских детей, которые не ответили на комбинацию CSA и внутривенных пульсовых введений метилпреднизолона [41]. Пациенты получали лечение RTX в течение 6 месяцев от начала заболевания (в среднем 11 недель), после чего следовало повторное введение высоких доз метилпреднизолона (2 мг / кг / день) и перорального преднизолона, а затем перешли на поддерживающие пероральные иммунодепрессанты (MMF или CSA).Используя этот протокол, все шесть пациентов достигли полной ремиссии в среднем через 158 дней и сохранили ремиссию (хотя были рецидивы) в течение 5,1 года без развития почечной недостаточности [41]. В предыдущем открытом РКИ у пациентов с рефрактерной SRNS, проведенном Magnasco et al., Две стандартные дозы RTX не смогли вызвать ремиссию в течение 3 месяцев после введения [63]. Важно отметить, что в исследовании Fujinaga большинство пациентов (4/6, 67%) достигли ремиссии через 3 месяца приема RTX с повторными дозами (одному пациенту потребовалось восемь доз RTX до достижения полной ремиссии) [41] .Авторы предположили, что в случае отсутствия реакции повторное введение в течение более длительного периода времени может быть эффективным при SRNS. Доказательства подтверждают концепцию, что уровни RTX в сыворотке могут снижаться быстрее при SRNS из-за постоянных потерь с мочой [114, 115]. В этом смысле для пациентов с SRNS с неконтролируемой протеинурией, по-видимому, требуются дополнительные дозы [41, 116]. Более того, время от постановки диагноза SRNS до первой инфузии RTX составляло 2,5 года в рандомизированном контролируемом исследовании Magnasco et al. [63] и 2.2 года в исследовании Topaloglu et al. [111], тогда как в исследовании Fujinaga et al. [41] он составлял 11 месяцев. Можно предположить, что длительное нефротическое состояние приводит к необратимым гистологическим изменениям, таким как фиброз и гломерулосклероз [41], что приводит к несовершенному ответу на лечение RTX. Эта точка зрения была подтверждена обсервационным исследованием Kamei et al., В котором семь из десяти (70%) пациентов с SRNS ответили на повторные дозы RTX с последующими внутривенными импульсами метилпреднизолона и дополнительным пероральным иммунодепрессантом [62].В этом исследовании семь пациентов, получавших RTX в течение 6 месяцев от начала заболевания, достигли полной ремиссии, в то время как два пациента с более длительной продолжительностью заболевания (61 и 121 месяц соответственно) прогрессировали до терминальной стадии заболевания почек [41, 62] .
Хотя ритуксимаб в целом безопасен и хорошо переносится большинством детей, существуют потенциально серьезные побочные эффекты, требующие осторожности: гипогаммаглобулинемия, нейтропения с поздним началом, реактивация гепатита B, серьезные побочные эффекты и инфекции, связанные с инфузией, последние с потенциально летальным исходом, сообщения о пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [8, 58, 59, 61, 62, 117, 118].В исследовании Fujinaga et al., Хотя все шесть пациентов достигли полной ремиссии, у четырех из шести была гипогаммаглобулинемия, требующая внутривенного введения иммуноглобулинов (ВВИГ), а у одного из них развилась стойкая гипогаммаглобулинемия, требующая регулярного лечения ВВИГ (несмотря на повторное появление В-клеток. в крови) [41]. О таких гематологических побочных эффектах сообщают чаще и тяжелее у детей младшего возраста. В предыдущих исследованиях с SRNS [41], а также с SDNS [119], пациенты с тяжелой нейтропенией и гипогаммаглобулинемией были в возрасте до 10 лет.Кроме того, в японском многоцентровом исследовании с участием 114 детей средний возраст был значительно моложе у пациентов с более тяжелыми гематологическими побочными эффектами (6,4 против 11,5 лет) [120]. С другой стороны, Bonanni et al. сообщили только о 2 случаях тяжелой нейтропении из 100 детей европеоидной расы с нефротическим синдромом с множественной лекарственной устойчивостью, получавших RTX [121]. Это несоответствие может быть объяснено более старшим возрастом пациентов в группе Бонанни (в среднем 9,2 года). Хотя механизмы, приводящие к большему количеству осложнений у детей младшего возраста, не совсем понятны, более молодой возраст, по-видимому, является особым фактором риска этих побочных эффектов.
Подводя итог, хотя лечение RTX при SRNS может быть не таким эффективным, как при SSNS, раннее повторное введение с более высокими кумулятивными дозами может быть эффективным при лечении SRNS. Раннее введение в течение 6 месяцев от начала заболевания и испытание многократных доз с последующими импульсами метилпреднизолона с высокими дозами преднизолона показали благоприятный почечный исход. Неблагоприятные гематологические эффекты чаще возникают у детей в возрасте до 10 лет.
Офатумумаб
Офатумумаб, новое гуманизированное моноклональное антитело против CD20, является альтернативой RTX у пациентов с антителами против RTX или гиперчувствительностью к RTX.Он также использовался у пациентов с резистентностью к RTX [64, 67, 68], включая случаи с посттрансплантационным RTX-резистентным SRNS [64, 122]. Офатумумаб успешно достиг ремиссии в педиатрической SRNS с тяжелыми побочными реакциями на RTX [65] и антитела против RTX [66]. Эффективность офатумумаба пока исключительно положительная; его первое использование сообщило о полной или частичной ремиссии у пяти из пяти детей с SRNS [67], а в более позднем исследовании - у четырех из четырех детей с SRNS, завершивших лечение офатумумабом [64].В последнем исследовании у двух пациентов наблюдалась гиперчувствительность к офатумумабу и проводилась десенсибилизация [64]. В исследовании с более низкими дозами офатумумаба два из четырех пациентов, которые были устойчивы к комбинации стероидов, CNI и MMF, достигли ремиссии [68].
В исследовании Bonanni et al., Однако, побочные эффекты были более распространены при приеме офатумумаба, чем при приеме RTX. [121]. Они исследовали результаты лечения стероидного и мультилекарственного нефротического синдрома с использованием RTX у 137 и офатумумаба у 37 пациентов.Хотя эффективность лечения была сопоставимой, реакции на инфузию, такие как кожная сыпь, лихорадка, одышка и поздние побочные эффекты, чаще встречались в группе лечения офатумумабом [121]. В этом исследовании немедленные инфузионные реакции эффективно контролировались предварительной обработкой, включая стероиды, антигистаминные препараты и парацетамол, а сальбутамол имел решающее значение для предотвращения респираторных осложнений.
Короче говоря, офатумумаб является новым заменителем RTX-резистентных и RTX-гиперчувствительных пациентов с множественной лекарственной устойчивостью SRNS, хотя побочные эффекты и инфузионные реакции более распространены, чем после введения RTX.Добавление бета-миметика в протокол предварительной обработки помогло контролировать респираторную реакцию.
Другие моноклональные антитела
Есть несколько новых моноклональных антител, которые используются в качестве потенциально эффективных мер при нефротическом синдроме. Однако большинство из них оказались неэффективными при SRNS, и существует лишь несколько исследований на педиатрических пациентах.
Abatacept / Belatacept
Abatacept, иммуноглобулин (Ig), связанный с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4), блокирует костимуляторный путь CD28: CD80 / CD86 и недавно был введен в качестве варианта лечения ФСГС.Исследование Yu et al. показали, что сверхэкспрессия B7–1 (CD80) индуцировалась в подоцитах при первичном и рецидивирующем ФСГС, и сообщили об эффективности абатацепта у четырех пациентов после трансплантации (двое взрослых и двое детей) с рецидивирующим ФСГС, резистентным к иммуносупрессии, включая ритуксимаб, и одного взрослого пациента. с ФСГС в родной почке [69]. Споры остаются, поскольку экспрессия B7–1 (CD80) на подоцитах не воспроизводилась различными исследовательскими группами [123, 124], а дальнейшие исследования не показали эффективности абатацепта в лечении FSGS / SRNS [70, 125].Дальнейшие проспективные исследования находятся на пути к доказательству или опровержению эффективности абатацепта при SRNS. Действие белатасепта, агента с более высоким потенциалом блокирования B7–2 (CD86), также требует дальнейшего изучения.
Адалимумаб
Адалимумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее TNF-α [26]. В исследовании адалимумаба фазы 1 FONT у четырех из десяти пациентов (средний возраст 16,8 ± 9,0 лет) с первичным ФСГС наблюдалось снижение протеинурии> 50%, достигая частичной ремиссии в течение 16-недельного курса лечения [71].Для дальнейшей проверки гипотезы об эффективности адалимумаба при ФСГС исследовательская группа FONT провела исследование фазы II, в котором участвовал 21 пациент (14 детей и 7 взрослых) с первичным ФСГС [72]. Однако в испытании фазы II ни один из субъектов, которым назначен адалимумаб, не достиг 50% снижения протеинурии [72]. Эти данные свидетельствуют о том, что адалимумаб может быть неэффективным при лечении FSGS / SRNS.
Фрезолимумаб
Фрезолимумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Устойчивое перепроизводство TGF-β вовлечено в патогенез фиброза, включая фиброзные заболевания почек человека и ФСГС [73]. В клиническом испытании фазы I полная или частичная ремиссия была достигнута у 3 из 16 взрослых (средний возраст 37 ± 12 лет) с первичным ФСГС, которые ранее не реагировали на CNI или высокие дозы стероидов, показав уровень ответа 18%. [53].
Однако в последующем исследовании фазы II фрезолимумаба в течение 112 дней ни у одного из 36 пациентов не было отмечено снижение протеинурии> 50% по сравнению с исходным уровнем [73].Исследование было преждевременно прекращено из-за безрезультатности, так как планировалось всего 88 пациентов [73]. У трех пациентов протеинурия в некоторой степени снизилась, но не соответствовала критериям ремиссии, а фрезолимумаб в целом хорошо переносился [73]. Хотя исследований, возможно, было недостаточно, фрезолимумаб не является альтернативой при лечении SRNS.
Неиммунологические методы лечения
Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС)
В большинстве предыдущих обзоров детям с СРНС рекомендовалось лечение препаратами, ингибирующими ренин-ангиотензиновую ось [7, 8, 26].Сообщается, что скорость ингибирования RAS для снижения протеинурии составляет около 40-50% у детей с SRNS [9, 54, 56]. Кроме того, в РКИ с участием 25 детей с SRNS сравнивалась эффективность эналаприла, начиная с низкой дозы, и с высокой дозы [54]. Пациенты одновременно получали стероиды, но не получали другие иммунодепрессанты. В этом исследовании группа, принимавшая высокие дозы эналаприла, показала значительно более высокие показатели снижения протеинурии (33% против 52%). Другое РКИ с участием 45 детей с СРНС продемонстрировало, что фозиноприл в сочетании с преднизолоном значительно снижает протеинурию по сравнению с монотерапией преднизолоном [126].Кроме того, был описан случай, показывающий, что ингибирование РАС может быть сильным и при младенческом SRNS, в котором авторы сообщили о полной ремиссии с помощью ингибирования РАС и поддерживающей терапии у 9-месячного пациента с FSGS, не реагирующего на иммуносупрессию [127 ]. У пациента был отрицательный результат скрининга на NPHS1, NPHS2 и PLCE1, и в то время он не проходил тестирование на другие гены.
Короче говоря, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II благоприятны для детей с SRNS и рекомендованы действующими руководящими принципами [12, 31].
Спарсентан
Антагонисты рецепторов эндотелина типа A (ETA) появились как многообещающие методы лечения, которые могут усиливать ингибирующее действие РАС [79, 128]. Спарсентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина типа A (ETA) и ангиотензина II типа 1.
Рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с увеличением дозы (DUET), исследование фазы II, сравнивало эффективность и безопасность спарсентана по сравнению с ирбесартаном у 96 пациентов (в возрасте 8–75 лет) с первичным ФСГС [79] . Результаты показали, что пациенты, получавшие спарсентан, имели большее снижение протеинурии, чем группа, получавшая ирбесартан, после 8 недель лечения [79].Побочные эффекты спарсентана были сопоставимы с ирбесартаном, что свидетельствует о том, что спарсентан в целом безопасен и хорошо переносится [79]. Хотя для этого требуется дополнительный клинический опыт, этот новый агент кажется многообещающим неиммуномодулирующим вариантом для SRNS. В будущем потребуются данные о педиатрических пациентах.
Галактоза
Галактоза может снижать протеинурию за счет связывания с предполагаемыми циркулирующими факторами и ингибирования их активности [26, 78, 129]. Сообщения о случаях у детей и взрослых предполагают, что пациентам с FSGS / SRNS может быть полезно пероральное введение галактозы [74, 75, 129].Проспективное клиническое исследование с использованием галактозы у семи детей с SRNS продемонстрировало гистологическое улучшение биопсии почек, но не привело к снижению протеинурии [76]. Тем не менее, более недавнее клиническое исследование фазы II показало, что у трех из семи пациентов с ФСГС, получавших пероральную галактозу, наблюдалось снижение протеинурии по крайней мере на 50% через 6 месяцев после начала и устойчивый эффект в течение 3–12 месяцев после прекращения приема галактозы [72 ], что повысило возможность использования галактозы в качестве адъювантного агента при лечении SRNS (Таблица 1).
Аналоги АКТГ
Точный механизм действия адренокортикотропного гормона (АКТГ) в снижении протеинурии до конца не выяснен. В обсервационном исследовании применение аналога АКТГ в гелевой форме снизило протеинурию у 11 из 21 пациента с нефротическим синдромом [130]. Однако следует отметить, что пациенты страдали множеством различных иммунологических заболеваний почек, включая мембранозную нефропатию, мембранопролиферативную нефропатию с минимальными изменениями, иммуноглобулиновую нефропатию и волчаночный нефрит [130].Внутримышечное введение низких доз АКТГ также было эффективным в исследовании 18 взрослых с нефротическим синдромом, вызывая полную ремиссию у 33% (6/18) и частичную ремиссию у 22% (4/18) [131]. Напротив, недавнее педиатрическое РКИ - рандомизированное исследование ATLANTIS для адренокортикотропного гормона при детском нефротическом синдроме - показало, что прием АКТГ два раза в неделю (80 Ед / 1,73 м2) неэффективен для предотвращения рецидивов у детей с FRNS или SDNS [132 ].Что касается SRNS, одно исследование с 24 пациентами с FSGS сообщило о полной или частичной ремиссии в 29% (7/24) после начала лечения гелем АКТГ, что указывает на возможность его использования в качестве варианта лечения [77]. Однако высокая стоимость АКТГ, относительное отсутствие доказательств [133] и недавние сообщения о его назначении под влиянием финансового конфликта интересов [134, 135] должны предотвратить поспешные рекомендации по этому препарату.
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК)
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК), известные своими иммуномодулирующими и противовоспалительными эффектами, считаются потенциальным терапевтическим средством для лечения связанных с иммунитетом заболеваний, включая нефротический синдром [136, 137].В настоящее время проводится открытое пилотное исследование I фазы по безопасности и эффективности (Аллогенная трансплантация AD-MSC при идиопатическом нефротическом синдроме (NCT02382874)).
Ретиноиды
Ретиноиды являются аналогами витамина А, которые регулируют клеточную дифференцировку. Было высказано предположение, что ретиноиды способны восстанавливать структуру подоцитов, поскольку они снижают протеинурию на животных моделях заболеваний почек [138]. Однако недавно завершившееся исследование II фазы эффективности ретиноидов у пациентов с ФСГС не показало снижения протеинурии у семи пациентов, завершивших лечение изотретиноином (NCT00098020).
Лечение моногенного SRNS
Хотя считается, что моногенный SRNS по своей природе не имеет иммунной основы, в некоторых случаях сообщалось, что он по крайней мере частично отвечает на иммуносупрессию [27, 139, 140, 141, 142, 143, 144]. Более того, есть семейные случаи, описанные как моногенные SSNS или смеси SSNS и SRNS [15, 145, 146, 147]. В недавнем обзоре Saleem был рассмотрен этот вопрос и предложены некоторые механизмы, объясняющие терапевтическую эффективность при моногенном нефротическом синдроме: (1) затронутые гены могут играть роль в иммунных ответах или (2) мутации в подоцитах могут изменять их ответ на иммунодепрессанты. [15].Кроме того, прямые эффекты кортикостероидов [148] и CSA [149] на подоциты могут объяснять различные ответы на иммуносупрессию при моногенном нефротическом синдроме.
Что касается эффективности CSA в генетическом SRNS, были дальнейшие сообщения от нескольких когорт. Buscher et al. изучили результаты иммуносупрессии у 91 ребенка с SRNS (включая врожденный нефротический синдром) и сообщили, что пациенты с мутациями гена-супрессора опухоли 1 (WT1) Вильмса были более чувствительны к CSA [150].Далее они сравнили ответ на CSA в негенетических и генетических SRNS в более крупном масштабе с участием 231 пациента (131 моногенный SRNS, включая 60 врожденных нефротических синдромов) [151]. В нем они задокументировали ответ на CSA у 19% моногенных SRNS (3% полная ремиссия и 16% частичная ремиссия). В отчете реестра PodoNet было 74 пациента с задокументированным генетическим SRNS, и 14 пациентов (19%) показали ответ на иммуносупрессию [9].
Специфические генные расстройства иногда могут получить пользу от новых терапевтических стратегий.Мутации в генах, связанных с биосинтезом коэнзима Q 10 (CoQ10, убихинон), вызывают первичный дефицит CoQ10, что приводит к различным клиническим фенотипам. У части этих пациентов наблюдается СРНС, часто с внепочечными проявлениями, такими как нейросенсорная потеря слуха или неврологический дефицит [152, 153, 154, 155, 156]. Сообщается, что при моногенном SRNS, связанном с первичным дефицитом CoQ10, раннее начало приема добавок CoQ10 снижает протеинурию и замедляет прогрессирование заболевания [157, 158].
Выводы
SRNS является неоднородным субъектом, и эффекты лечения могут различаться в зависимости от этиологии. Для иммуно-опосредованного SRNS, основываясь на результатах проспективных исследований и РКИ, комбинация CNI и кортикостероидов через день может быть основной стратегией. TAC, по-видимому, обеспечивает более высокую частоту ремиссии по сравнению с CSA и более низкую степень побочных эффектов, включая нефротоксичность и гипертрофию десен. MMF не превосходит CNI в качестве монотерапии, но его использование в сочетании с другими мерами может быть рассмотрено у пациентов с CNI-резистентным или CNI-зависимым SRNS.Сообщается, что RTX менее эффективен при SRNS, но было показано, что своевременное введение с повторным дозированием приводит к благоприятным результатам. Для моногенных SRNS можно использовать CNI, хотя и не так эффективно, как в SRNS на основе иммунитета. Моногенный SRNS, связанный с дефицитом CoQ10, может выиграть от приема добавок CoQ10. Другие новые агенты требуют дальнейшей валидации на предмет эффективности и безопасности при лечении детей с СРНС.
Ссылки
Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.
Права и разрешения
Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете соответствующую ссылку на оригинального автора (авторов). ) и источник, дайте ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала.Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законодательными нормами или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Об этой статье
Цитируйте эту статью
Lee, J.M., Kronbichler, A., Shin, J.I. и другие. Современные представления о лечении детей со стероидорезистентным нефротическим синдромом.Педиатр Нефрол (2020). https://doi.org/10.1007/s00467-020-04476-9

подоцитопатий | Nature Reviews Disease Primers

  • 1.

    Pallet, N. et al. Типирование протеинурии: как, зачем и для кого? Ann. Биол. Clin. 77 , 13–25 (2019).

    Google Scholar

  • 2.

    Сетхи С., Глассок Р. Дж. И Фервенца Ф. С. Фокальный сегментарный гломерулосклероз: к лучшему пониманию практикующего нефролога. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 30 , 375–384 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 3.

    Muller-Deile, J., Schenk, H. & Schiffer, M. Болезнь минимальных изменений и фокальный сегментарный гломерулосклероз. Терапевт 60 , 450–457 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Розенберг А.З. и Копп Дж. Б. Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 12 , 502–517 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Barisoni, L., Schnaper, H. W. & Kopp, J. B. Предлагаемая таксономия подоцитопатий: переоценка основных нефротических заболеваний. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 2 , 529–542 (2007). Этот документ является первым предложением по реклассификации подоцитопатий .

    PubMed Google Scholar

  • 6.

    Виварелли, М., Масселла, Л., Руджеро, Б. и Эмма, Ф. Болезнь минимальных изменений. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 12 , 332–345 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 7.

    Виггинс Р. С. Спектр подоцитопатий: единый взгляд на заболевания клубочков. Kidney Int. 71 , 1205–1214 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 8.

    Sim, J. J. et al. Распределение подтвержденных биопсией предполагаемых первичных гломерулонефропатий в 2000-2011 гг. Среди расово и этнически разнообразного населения США. Am. J. Kidney Dis. 68 , 533–544 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 9.

    Пеше Ф. и Шена Ф. П. Распространение болезней клубочков по всему миру: роль регистров почечной биопсии. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 25 , 334–336 (2010).

    Google Scholar

  • 10.

    Qiu, C. et al. Анализ генетической изменчивости почечного компартмента позволяет выявить новые пути развития хронической болезни почек. Нат. Med. 24 , 1721–1731 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Гбадегесин Р.А.и другие. HLA-DQA1 и PLCG2 являются кандидатами в локусы риска развития стероид-чувствительного нефротического синдрома в детстве. J. Am. Soc. Нефрол. 26 , 1701–1710 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Debiec, H. et al. Трансэтнический, полногеномный анализ выявляет аллели иммунного риска и фенотипические корреляты при педиатрическом стероид-чувствительном нефротическом синдроме. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2000–2013 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13.

    Dufek, S. et al. Генетическая идентификация двух новых локусов, связанных со стероид-чувствительным нефротическим синдромом. J. Am. Soc. Нефрол. 30 , 1375–1384 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    Jia, X. et al. Сильная связь локуса HLA-DR / DQ с детским стероид-чувствительным нефротическим синдромом в популяции Японии. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2189–2199 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Parsa, A. et al. Варианты риска APOL1, раса и прогрессирование хронической болезни почек. N. Engl. J. Med. 369 , 2183–2196 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Genovese, G.и другие. Ассоциация трипанолитических вариантов ApoL1 с заболеванием почек у афроамериканцев. Наука 329 , 841–845 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17.

    Tzur, S. et al. Миссенс-мутации в гене APOL1 в высокой степени связаны с риском терминальной стадии заболевания почек, ранее приписываемым гену MYH9. гл. Genet. 128 , 345–350 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Сименс, Т.А., Риелла, М.С., Мораес, Т.П. и Риелла, К.В. Варианты риска APOL1 и заболевание почек: что мы знаем на данный момент. J. Bras. Нефрол. 40 , 388–402 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Abd ElHafeez, S. et al. Распространенность и бремя хронической болезни почек среди населения в целом и групп высокого риска в Африке: систематический обзор. BMJ Open 8 , e015069 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Тедла, Ф. М. и Яп, Э. Аполипопротеин L1 и трансплантация почки. Curr. Opin. Орган. Транспл. 24 , 97–102 (2019).

    CAS Google Scholar

  • 21.

    Beckerman, P. & Susztak, K. APOL1: баланс, обусловленный инфекцией, селекцией и заболеванием почек. Trends Mol.Med. 24 , 682–695 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Beckerman, P. et al. Трансгенная экспрессия вариантов риска человеческого APOL1 в подоцитах вызывает заболевание почек у мышей. Нат. Med. 23 , 429–438 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Фого, А.и другие. Точность диагноза гипертонического нефросклероза у афроамериканцев: отчет из исследования афроамериканского исследования заболеваний почек (AASK). Исследователи пилотного исследования AASK. Kidney Int. 51 , 244–252 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 24.

    Hodgin, J. B. et al. Гломерулярное старение и очаговый глобальный гломерулосклероз: подометрическая перспектива. J. Am. Soc. Нефрол. 26 , 3162–3178 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Lasagni, L., Lazzeri, E., Shankland, S.J., Anders, H.J. & Romagnani, P. Митоз подоцитов - катастрофа. Curr. Мол. Med. 13 , 13–23 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Фридман, Б. И. и Коэн, А. Х. Нефропатия, связанная с гипертонией: что в названии? Нат.Преподобный Нефрол. 12 , 27–36 (2016). Обширная критическая переоценка роли APOL1 не только в ФСГС, но и в нефропатии, связанной с гипертензией .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27.

    Bick, A. G. et al. Связь аллелей риска APOL1 с сердечно-сосудистыми заболеваниями у чернокожих в программе «Миллион ветеранов». Тираж 140 , 1031–1040 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    Burton, J. O. et al. Связь антропометрических показателей ожирения с риском хронической болезни почек в популяции пациентов, не страдающих диабетом. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 27 , 1860–1866 (2012).

    Google Scholar

  • 29.

    Praga, M. et al. Клинические особенности и отдаленные исходы фокального сегментарного гломерулосклероза, связанного с ожирением. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 16 , 1790–1798 (2001).

    CAS Google Scholar

  • 30.

    Сюй Т., Шэн З. и Яо Л. Гломерулопатия, связанная с ожирением: патогенез, патологические, клинические характеристики и лечение. Фронт. Med. 11 , 340–348 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 31.

    Криз, В. и Лемли, К.V. Возможное значение напряжения сдвига для щелевой диафрагмы и функции подоцитов. Kidney Int. 91 , 1283–1286 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 32.

    D’Agati, V. D. et al. Гломерулопатия, связанная с ожирением: клинико-патологические характеристики и патогенез. Нат. Преподобный Нефрол. 12 , 453–471 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Tonneijck, L. et al. Гломерулярная гиперфильтрация при диабете: механизмы, клиническое значение и лечение. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 1023–1039 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Валлон В. и Томсон С. С. Тубулярная гипотеза фильтрации нефронов и диабетической болезни почек. Нат. Преподобный Нефрол. https://doi.org/10.1038/s41581-020-0256-y (2020).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 35.

    Новик, А.С., Гепхардт, Г., Гуз, Б., Стейнмюллер, Д. и Таббс, Р.Р. Долгосрочное наблюдение после частичного удаления единственной почки. N. Engl. J. Med. 325 , 1058–1062 (1991).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36.

    Argueso, L. R. et al. Прогноз пациентов с односторонней агенезией почек. Pediatr. Нефрол. 6 , 412–416 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37.

    Luyckx, V.A. et al. Эволюционный подход к профилактике гипертонии и заболеваний почек: отчет Рабочей группы по низкой массе тела при рождении и количеству нефронов. Ланцет 390 , 424–428 (2017). Документ с изложением позиции, подтверждающий важную роль массы нефрона в определении риска ФСГС и ХЗП .

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Айгун, Б., Мортье, Н. А., Смельцер, М. П., Ханкинс, Дж. С. и Уэр, Р. Е. Гломерулярная гиперфильтрация и альбуминурия у детей с серповидно-клеточной анемией. Pediatr. Нефрол. 26 , 1285–1290 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 39.

    Чен, Ю. Т., Коулман, Р.А., Шейнман, Дж. И., Колбек, П. С. и Сидбери, Дж. Б. Заболевание почек при болезни накопления гликогена I типа. N. Engl. J. Med. 318 , 7–11 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40.

    Морган, К., Аль-Аклаби, М. и Гарсия Герра, Г. Хроническая болезнь почек у пациентов с врожденными пороками сердца: обзор доказательств. банка. J. Дис. Здоровья почек. 2 , 27 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 41.

    Schwimmer, J. A. et al. Вторичный очаговый сегментарный гломерулосклероз у пациентов с повышенной мышечной массой, не страдающих ожирением. Clin. Нефрол. 60 , 233–241 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    Mundel, P. & Shankland, S. J. Биология подоцитов и реакция на травму. J. Am. Soc. Нефрол. 13 , 3005–3015 (2002).

    PubMed Google Scholar

  • 43.

    Falkenberg, C.V. et al. Хрупкость морфологии отростков стопы в подоцитах почек возникает из-за хаотического пространственного распространения нестабильности цитоскелета. PLoS Comput. Биол. 13 , e1005433 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Lin, J. S. & Susztak, K. Подоциты: самое слабое звено в диабетической болезни почек? Curr. Diab Rep. 16 , 45 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Susztak, K., Raff, A.C, Schiffer, M. & Bottinger, E.P. Индуцированные глюкозой реактивные формы кислорода вызывают апоптоз подоцитов и истощение подоцитов в начале диабетической нефропатии. Диабет 55 , 225–233 (2006).

    CAS Google Scholar

  • 46.

    Криз, В. и Лемли, К. В. Механические проблемы барьера клубочковой фильтрации: адаптации и путь к склерозу. Pediatr. Нефрол. 32 , 405–417 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 47.

    Endlich, K., Kliewe, F. & Endlich, N. Напряженные подоциты - механические силы, сенсоры, сигнализация и реакция. Pflug. Arch. 469 , 937–949 (2017).

    CAS Google Scholar

  • 48.

    Sweetwyne, M. T. et al. Notch2 и Notch3 в подоцитах играют разные роли во время развития диабетической нефропатии. Диабет 64 , 4099–4111 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Джефферсон, Дж. А.& Shankland, S.J. Патогенез фокального сегментарного гломерулосклероза. Adv. Хроническая болезнь почек. 21 , 408–416 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50.

    Де Вризе, А. С., Сетхи, С., Нат, К. А., Глассок, Р. Дж. И Фервенца, Ф. С. Дифференциация первичного, генетического и вторичного ФСГС у взрослых: клинико-патологический подход. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 759–774 (2018). Критическая переоценка диагностических критериев для распознавания многих форм подоцитопатий .

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Nishizono, R. et al. ФСГС как адаптивный ответ на стресс подоцитов, вызванный ростом. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 2931–2945 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Ronconi, E. et al. Регенерация клубочковых подоцитов предшественниками почек человека. J. Am. Soc. Нефрол. 20 , 322–332 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 53.

    Romoli, S. et al. Блокада CXCL12 преимущественно регенерирует потерянные подоциты в корковых нефронах, воздействуя на внутренний механизм обратной связи между подоцитами и предшественниками. Kidney Int. 94 , 1111–1126 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Каверина Н.В. и др. Двойное отслеживание клонов показывает, что гломерулярные париетальные эпителиальные клетки могут трансдифференцироваться в сторону судьбы взрослых подоцитов. Kidney Int. 96 , 597–611 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55.

    Eng, D. G. et al. Гломерулярные париетальные эпителиальные клетки вносят вклад в регенерацию подоцитов взрослых при экспериментальном фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Kidney Int. 88 , 999–1012 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56.

    Dai, Y. et al. Ретиноевая кислота улучшает нефротоксический сывороточный гломерулонефрит за счет активации рецептора ретиноевой кислоты альфа подоцитов. Kidney Int. 92 , 1444–1457 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Zhang, J. et al. Ретиноиды увеличивают экспрессию белков подоцитов клубочковыми париетальными эпителиальными клетками при экспериментальном гломерулярном заболевании. Нефрон Эксп. Нефрол. 121 , e23 – e37 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Peired, A. et al. Протеинурия нарушает регенерацию подоцитов за счет секвестрации ретиноевой кислоты. J. Am. Soc. Нефрол. 24 , 1756–1768 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59.

    Кумар В. и Сингхал П. С. APOL1 и функция клеток почек. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 317 , F463 – F477 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60.

    Melica, M. E. et al. Жесткость субстрата модулирует свойства почечных клеток-предшественников посредством механизма механотрансдукции, опосредованного ROCK. Ячейки 8 , 1561 (2019).

    CAS PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Niranjan, T. et al. Путь Notch в подоцитах играет роль в развитии гломерулярной болезни. Нат. Med. 14 , 290–298 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 62.

    Lasagni, L. et al. Регенерация подоцитов, вызванная почечными предшественниками, определяет ремиссию гломерулярной болезни и может быть фармакологически усилена. Stem Cell Rep. 5 , 248–263 (2015). Доказательное исследование, показывающее, что регенерация подоцитов происходит после повреждения и может быть усилена фармакологически. .

    CAS Google Scholar

  • 63.

    Smeets, B. et al. Почечные клетки-предшественники способствуют гиперпластическим поражениям подоцитопатий и серповидному гломерулонефриту. J. Am. Soc. Нефрол. 20 , 2593–2603 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Warejko, J. K. et al. Секвенирование всего экзома пациентов со стероидрезистентным нефротическим синдромом. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 13 , 53–62 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 65.

    Landini, S. et al. Обратное фенотипирование после секвенирования всего экзома при стероидно-резистентном нефротическом синдроме. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. (2019). Исследование, в котором сообщается о высокой распространенности генетических случаев, вызванных нераспознанными синдромными расстройствами, у 60% пациентов с SRNS .

  • 66.

    Ассади, С., Ваннер, Н., Скорецки, К. Л. и Хубер, Т. Б. Новые взгляды на биологию подоцитов при здоровье и заболеваниях клубочков. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 1707–1715 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Giglio, S. et al. Гетерогенные генетические изменения при спорадическом нефротическом синдроме связаны с устойчивостью к иммуносупрессии. Дж.Являюсь. Soc. Нефрол. 26 , 230–236 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 68.

    Sadowski, C.E. et al. Одногеновая причина в 29,5% случаев стероидрезистентного нефротического синдрома. J. Am. Soc. Нефрол. 26 , 1279–1289 (2015). Крупномасштабное исследование, сообщающее о наличии первичных генетических подоцитопатий в 29,5% случаев SRNS .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69.

    van der Ven, A. T. et al. Секвенирование всего экзома выявляет причинные мутации в семьях с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2348–2361 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 70.

    Ashraf, S. et al. Мутации в шести генах нефроза определяют патогенный путь, поддающийся лечению. Нат. Commun. 9 , 1960 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Dorval, G. et al. Клиническая и генетическая гетерогенность при семейном стероид-чувствительном нефротическом синдроме. Pediatr. Нефрол. 33 , 473–483 (2018).

    PubMed Google Scholar

  • 72.

    Doimo, M. et al. Влияние ванилиновой кислоты на мутанты COQ6, выявленные у пациентов с дефицитом кофермента Q10. Biochim. Биофиз. Acta 1842 , 1–6 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Atmaca, M. et al. Результаты наблюдения за пациентами с мутациями ADCK4 и эффективность лечения CoQ10. Pediatr. Нефрол. 32 , 1369–1375 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 74.

    Boyer, O. et al.Мутации INF2 при болезни Шарко-Мари-Тута с гломерулопатией. N. Engl. J. Med. 365 , 2377–2388 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 75.

    Nozu, K. et al. Обзор клинических характеристик и генетического фона синдрома Альпорта. Clin. Exp. Нефрол. 23 , 158–168 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 76.

    Ю, Т. Х. и Форнони, А. Неиммунологические мишени иммунодепрессантов в подоцитах. Kidney Res. Clin. Практик. 34 , 69–75 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Shalhoub, R.J. Патогенез липоидного нефроза: нарушение функции Т-клеток. Ланцет 2 , 556–560 (1974).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 78.

    Kemper, M. J., Zepf, K., Klaassen, I., Link, A. & Muller-Wiefel, D. E. Изменения популяций лимфоцитов при детском стероид-чувствительном нефротическом синдроме более выражены в период ремиссии, чем при рецидиве. Am. J. Nephrol. 25 , 132–137 (2005).

    PubMed Google Scholar

  • 79.

    Shao, X. S. et al. Распространенность клеток Th27 и FOXP3, регулирующих Т-клетки (Treg), у детей с первичным нефротическим синдромом. Pediatr. Нефрол. 24 , 1683–1690 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 80.

    Araya, C.E. et al. Случай несбывшихся ожиданий. Цитокины при идиопатическом нефротическом синдроме с минимальным поражением. Pediatr. Нефрол. 21 , 603–610 (2006).

    PubMed Google Scholar

  • 81.

    Lai, K. W. et al. Избыточная экспрессия интерлейкина-13 вызывает у крыс нефропатию, подобную минимальным изменениям. J. Am. Soc. Нефрол. 18 , 1476–1485 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 82.

    Liu, L. L. et al. Дисбаланс Th27 / Treg у взрослых пациентов с нефротическим синдромом минимальных изменений. Clin. Иммунол. 139 , 314–320 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83.

    Tsuji, S. et al. Регуляторные Т-клетки и CTLA-4 при идиопатическом нефротическом синдроме. Pediatr. Int. 59 , 643–646 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 84.

    Hashimura, Y. et al. Нефротический синдром минимальных изменений, связанный с нарушением регуляции иммунитета, полиэндокринопатией, энтеропатией, Х-сцепленным синдромом. Pediatr. Нефрол. 24 , 1181–1186 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 85.

    Иидзима, К.и другие. Ритуксимаб для лечения осложненного, часто рецидивирующего нефротического синдрома или стероид-зависимого нефротического синдрома в детском возрасте: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 384 , 1273–1281 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86.

    Ruggenenti, P. et al. Ритуксимаб при стероидозависимом или часто рецидивирующем идиопатическом нефротическом синдроме. J. Am. Soc.Нефрол. 25 , 850–863 (2014). Исследование, устанавливающее эффективность ритуксимаба для лечения FRNS .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Fornoni, A. et al. Ритуксимаб нацелен на подоциты при рецидивирующем фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Sci. Transl Med. 3 , 85ra46 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 88.

    Бонанни А., Росси Р., Муртас К. и Гиггери Г. М. Низкие дозы офатумумаба при нефротическом синдроме, резистентном к ритуксимабу. BMJ Case Rep. 2015 , bcr2015210208 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 89.

    Kim, A.H. et al. Полученный из В-клеток IL-4 действует на подоциты, вызывая протеинурию и стирание отростков стопы. JCI Insight 2 , e81836 (2017).

    PubMed Central Google Scholar

  • 90.

    Dantal, J. et al. Иммуноадсорбция сродства к человеческому иммуноглобулину сильно снижает протеинурию у пациентов с рецидивирующим нефротическим синдромом. J. Am. Soc. Нефрол. 9 , 1709–1715 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 91.

    Bhatia, D. et al. Ритуксимаб модулирует субпопуляции Т- и В-лимфоцитов и экскрецию CD80 с мочой у пациентов со стероид-зависимым нефротическим синдромом. Pediatr.Res. 84 , 520–526 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 92.

    Colucci, M. et al. Атипичный IgM к Т-клеткам предсказывает рецидив и стероидную зависимость при идиопатическом нефротическом синдроме. Kidney Int. 96 , 971–982 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 93.

    Savin, V.J. et al. Фактор циркуляции, связанный с повышенной проницаемостью клубочков для альбумина при рецидивирующем фокально-сегментарном гломерулосклерозе. N. Engl. J. Med. 334 , 878–883 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94.

    Али А.А. и др. Гломерулярный нефрит с минимальными изменениями. Нормальные почки в ненормальной среде? Трансплантация 58 , 849–852 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 95.

    Delville, M. et al. Панель циркулирующих антител для предтрансплантационного прогнозирования рецидива ФСГС после трансплантации почки. Sci. Transl Med. 6 , 256ra136 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 96.

    Wei, C. et al. Циркулирующий рецептор урокиназы как причина фокального сегментарного гломерулосклероза. Нат. Med. 17 , 952–960 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 97.

    Hahm, E. et al.Незрелые миелоидные клетки костного мозга являются основным источником циркулирующего suPAR, способствующего протеинурической болезни почек. Нат. Med. 23 , 100–106 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98.

    Маас, Р. Дж., Дигенс, Дж. К. и Ветцельс, Дж. Ф. Факторы проницаемости при идиопатическом нефротическом синдроме: исторические перспективы и уроки на будущее. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 29 , 2207–2216 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 99.

    Clement, L.C. et al. Секретируемый подоцитами ангиопоэтин-подобный-4 опосредует протеинурию при глюкокортикоид-чувствительном нефротическом синдроме. Нат. Med. 17 , 117–122 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100.

    Cara-Fuentes, G. et al. Ангиопоэтин-4 и болезнь минимальных изменений. PLoS ONE 12 , e0176198 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 101.

    Чандра П. и Копп Дж. Б. Вирусы и коллапсирующая гломерулопатия: краткий критический обзор. Clin. Почки J. 6 , 1–5 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 102.

    Коэн, С. Д., Копп, Дж. Б. и Киммел, П. Л. Заболевания почек, связанные с инфекцией вируса иммунодефицита человека. N. Engl. J. Med. 377 , 2363–2374 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 103.

    Migliorini, A. et al. Противовирусные цитокины IFN-α и IFN-β модулируют клетки париетального эпителия и способствуют потере подоцитов: последствия для токсичности IFN, вирусного гломерулонефрита и регенерации клубочков. Am. J. Pathol. 183 , 431–440 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 104.

    Ekrikpo, U.E. et al. Хроническая болезнь почек у взрослого ВИЧ-инфицированного взрослого населения мира: систематический обзор и метаанализ. PLoS ONE 13 , e01

    (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    An, P. et al. Влияние генетических вариантов APOL1 на инфекцию ВИЧ-1 и прогрессирование заболевания. Фронт. Иммунол. 10 , 53 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Анджелетти, А., Кантарелли, С. и Краведи, П. Нефропатии, связанные с ВГС, в эпоху противовирусных препаратов прямого действия. Фронт. Med. 6 , 20 (2019).

    Google Scholar

  • 107.

    Gupta, A. & Quigg, R.J. Гломерулярные заболевания, связанные с гепатитом B и C. Adv. Хроническая болезнь почек. 22 , 343–351 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 108.

    Санчес К., Фенвес А. и Шварц Дж. Фокальный сегментарный гломерулосклероз и парвовирус B19. Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.) 25 , 20–22 (2012).

    Google Scholar

  • 109.

    Tanawattanacharoen, S., Falk, R.J., Jennette, J.C. & Kopp, J.B. ДНК парвовируса B19 в ткани почек пациентов с фокальным сегментарным гломерулосклерозом. Am. J. Kidney Dis. 35 , 1166–1174 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 110.

    Наср, С. Х. и Копп, Дж. Б. Коллапсирующая гломерулопатия, связанная с COVID-19: возникающая сущность. Kidney Int. Отчет 5 , 759–761 (2020).

    PubMed Central Google Scholar

  • 111.

    Квятковска, Э., Голембевска, Э., Цехановски, К. и Кедзерска, К. Болезнь минимальных изменений, вторичная по отношению к инфекции Borrelia burgdorferi. Case Rep. Nephrol. 2012 , 2 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Бартлетт, С. С., Жанссон, М. и Кваггин, С. Е. Факторы роста сосудов и гломерулярные заболевания. Annu. Rev. Physiol. 78 , 437–461 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 113.

    Craici, I.М., Вагнер, С. Дж., Вайсгербер, Т. Л., Гранде, Дж. П. и Гарович, В. Д. Достижения в патофизиологии преэклампсии и связанного с ней повреждения подоцитов. Kidney Int. 86 , 275–285 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114.

    Оллеро М. и Сахали Д. Ингибирование пути передачи сигналов VEGF и клубочковых нарушений. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 30 , 1449–1455 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 115.

    Izzedine, H. et al. Заболевания почек, связанные с антиваскулярным фактором роста эндотелия (VEGF): 8-летнее наблюдательное исследование в одном центре. Медицина 93 , 333–339 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    Markowitz, G. S. et al. Коллапсирующий очаговый сегментарный гломерулосклероз после лечения высокими дозами памидроната. J. Am. Soc. Нефрол. 12 , 1164–1172 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 117.

    Aghajan, M. et al. Лечение антисмысловыми олигонуклеотидами улучшает индуцированную IFN-γ протеинурию у APOL1-трансгенных мышей. JCI Insight 4 , e126124 (2019).

    PubMed Central Google Scholar

  • 118.

    Hurcombe, J. A.и другие. Подоцит GSK3 является эволюционно законсервированным критическим регулятором функции почек. Нат. Commun. 10 , 403 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 119.

    Сакаркан, А., Томас, Д. Б., О’Рейли, К. П. и Ричардс, Р. В. Нефротический синдром, индуцированный литием, у молодого педиатрического пациента. Pediatr. Нефрол. 17 , 290–292 (2002).

    PubMed Google Scholar

  • 120.

    Xu, W., Ge, Y., Liu, Z. & Gong, R. Киназа гликоген-синтазы 3β диктует подвижность подоцитов и обмен фокальной адгезии, модулируя активность паксиллина: последствия для защитного эффекта низких доз лития при подоцитопатии. Am. J. Pathol. 184 , 2742–2756 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    Letavernier, E. et al. Высокий уровень сиролимуса может вызвать фокальный сегментарный гломерулосклероз de novo. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 2 , 326–333 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 122.

    Puelles, V. G. et al. Опосредованная mTOR гипертрофия подоцитов регулирует целостность клубочков у мышей и людей. JCI Insight 4 , e99271 (2019).

    PubMed Central Google Scholar

  • 123.

    Muller-Krebs, S. et al.Клеточные эффекты эверолимуса и сиролимуса на подоциты. PLoS ONE 8 , e80340 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124.

    Mulay, S. R. et al. Потеря подоцитов связана с митотической катастрофой, вызванной MDM2. J. Pathol. 230 , 322–335 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125.

    Кайсен, Г.А., Гамбертоглио, Дж., Хименес, И., Джонс, Х. и Хатчисон, Ф. Н. Влияние потребления белка с пищей на гомеостаз альбумина у нефротических пациентов. Kidney Int. 29 , 572–577 (1986).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126.

    Мошаге, Х. Дж., Янссен, Дж. А., Франссен, Дж. Х., Хафкеншайд, Дж. К. и Яп, С. Х. Изучение молекулярного механизма снижения синтеза альбумина в печени при воспалении. J. Clin. Вкладывать деньги. 79 , 1635–1641 (1987).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 127.

    Хинрикс, Г. Р., Йенсен, Б. Л. и Свеннингсен, П. Механизмы задержки натрия при нефротическом синдроме. Curr. Opin. Нефрол. Гипертензии. 29 , 207–212 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 128.

    Bockenhauer, D. Переполнение или недостаточное наполнение: не все нефротические состояния одинаковы. Pediatr. Нефрол. 28 , 1153–1156 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 129.

    Ванде Валле, Дж. Г., Донкерволке, Р. А. и Куманс, Х. А. Патофизиология образования отеков у детей с нефротическим синдромом не из-за болезни минимальных изменений. J. Am. Soc. Нефрол. 10 , 323–331 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 130.

    Vande Walle, J. G. et al. Регулирование объема у детей с ранним рецидивом нефроза с минимальными изменениями с гиповолемическими симптомами или без них. Ланцет 346 , 148–152 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 131.

    Ямаути, Х. и Хоппер, Дж., Младший, Гиповолемический шок и гипотензия как осложнение нефротического синдрома.отчет о десяти случаях. Ann. Междунар. Med. 60 , 242–254 (1964).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 132.

    Чен, Т. Ю., Хуанг, К. и Цао, К. Дж. Гемостатические молекулярные маркеры при нефротическом синдроме. Am. J. Hematol. 44 , 276–279 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 133.

    Лоскальцо Дж. Венозный тромбоз при нефротическом синдроме. N. Engl. J. Med. 368 , 956–958 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 134.

    Сингхал Р. и Бримбл К. С. Тромбоэмболические осложнения нефротического синдрома: патофизиология и клиническое ведение. Тромб. Res. 118 , 397–407 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 135.

    Agrawal, S., Зарицкий, Дж. Дж., Форнони, А., Смойер, У. Э. Дислипидемия при нефротическом синдроме: механизмы и лечение. Нат. Преподобный Нефрол. 14 , 57–70 (2018). Обширная критическая переоценка патогенетических механизмов дислипидемии при нефротическом синдроме .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 136.

    Joven, J. et al. Нарушения обмена липопротеинов у пациентов с нефротическим синдромом. N. Engl. J. Med. 323 , 579–584 (1990).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 137.

    Clement, L.C. et al. Циркулирующий ангиопоэтин-подобный 4 связывает протеинурию с гипертриглицеридемией при нефротическом синдроме. Нат. Med. 20 , 37–46 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 138.

    Йорембер, Ф. и Авилес, Д.Анемия при нефротическом синдроме: подход к оценке и лечению. Pediatr. Нефрол. 32 , 1323–1330 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 139.

    Selewski, D. T. et al. Витамин D при нефротическом синдроме: исследование консорциума педиатрической нефрологии Среднего Запада. Pediatr. Нефрол. 31 , 465–472 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 140.

    Альвади, Р. К., Мэтью, Дж. Л. и Рат, Б. Клинический профиль детей с нефротическим синдромом, не получающих глюкортикоидную терапию, но с инфекцией. J. Paediatr. Ребенок. Здоровье 40 , 28–32 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 141.

    Уилферт, К. М. и Кац, С. Л. Этиология бактериального сепсиса у нефротических детей 1963-1967. Педиатрия 42 , 840–843 (1968).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 142.

    Баллоу, М., Кеннеди, Т. Л. III, Гаудио, К. М., Сигел, Н. Дж. И Маклин, Р. Х. Значения сывороточного гемолитического фактора D у детей со стероид-зависимым идиопатическим нефротическим синдромом. J. Pediatr. 100 , 192–196 (1982).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 143.

    Андерсон, Д. К., Йорк, Т.Л., Роуз, Г. и Смит, К. В. Оценка сывороточного фактора B, сывороточных опсонинов, хемотаксиса гранулоцитов и инфекции при нефротическом синдроме у детей. J. Infect. Дис. 140 , 1–11 (1979).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 144.

    Вехаскари В. М. и Рапола Дж. Изолированная протеинурия: анализ населения школьного возраста. J. Pediatr. 101 , 661–668 (1982).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 145.

    Траутманн А., Липска-Циткевич Б. С. и Шефер Ф. Изучение клинического и генетического спектра стероидно-резистентного нефротического синдрома: реестр PodoNet. Фронт. Педиатр. 6 , 200 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 146.

    Waldman, M. et al. Болезнь с минимальными изменениями у взрослых: клинические характеристики, лечение и исходы. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 2 , 445–453 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 147.

    Корбет, С. М. и Уиттиер, В. Л. Управление болезнью минимальных изменений у взрослых. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 14 , 911–913 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 148.

    Hogg, R.J. et al. Оценка и лечение протеинурии и нефротического синдрома у детей: рекомендации педиатрической нефрологической комиссии, учрежденной на конференции Национального фонда почек, по протеинурии, альбуминурии, риску, оценке, выявлению и устранению (ПАРАД). Педиатрия 105 , 1242–1249 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 149.

    Леунг А. К., Вонг А. Х. и Барг С. С. Протеинурия у детей: оценка и дифференциальный диагноз. Am. Fam. Врач 95 , 248–254 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 150.

    Hama, T. et al. Критерий биопсии почек у детей с бессимптомной постоянной изолированной протеинурией. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 27 , 3186–3190 (2012).

    CAS Google Scholar

  • 151.

    Lee, Y. M. et al. Анализ биопсии почек у детей с отклонениями от нормы при скрининге мочи. Acta Paediatr. 95 , 849–853 (2006).

    PubMed Google Scholar

  • 152.

    Нефротический синдром у детей: прогноз гистопатологии на основании клинических и лабораторных характеристик на момент постановки диагноза.Отчет Международного исследования болезней почек у детей. Kidney Int. 13 , 159–165 (1978).

    Google Scholar

  • 153.

    Santin, S. et al. Клиническая польза генетического тестирования у детей и взрослых с нефротическим синдромом, устойчивым к стероидам. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 6 , 1139–1148 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 154.

    Gribouval, O. et al. Выявление генетических причин спорадического стероидорезистентного нефротического синдрома у взрослых. Kidney Int. 94 , 1013–1022 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 155.

    Connaughton, D. M. et al. Моногенные причины хронической болезни почек у взрослых. Kidney Int. 95 , 914–928 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 156.

    Mason, A. E. et al. Ответ на первый курс усиленной иммуносупрессии при генетически стратифицированном стероидно-резистентном нефротическом синдроме. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. https://doi.org/10.2215/CJN.13371019 (2020).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 157.

    Радхакришнан, Дж. И Кэттран, Д. С. Практическое руководство KDIGO по гломерулонефриту: чтение между (направляющими) линиями - применение к отдельному пациенту. Kidney Int. 82 , 840–856 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 158.

    Чжао, Дж. И Лю, З. Лечение нефротического синдрома: выходя за рамки иммуносупрессивной терапии. Pediatr. Нефрол. 35 , 569–579 (2020).

    PubMed Google Scholar

  • 159.

    Мак, С. К., Шорт, К. Д. и Маллик, Н. П. Долгосрочный исход у взрослых нефропатии с минимальными изменениями. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 11 , 2192–2201 (1996).

    CAS Google Scholar

  • 160.

    Корбет С.М. Лечение первичного ФСГС у взрослых. J. Am. Soc. Нефрол. 23 , 1769–1776 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 161.

    Троянов С. и др. Фокальный и сегментарный гломерулосклероз: определение и актуальность частичной ремиссии. J. Am. Soc. Нефрол. 16 , 1061–1068 (2005).

    PubMed Google Scholar

  • 162.

    Wehrmann, M. et al. Отдаленный прогноз очагового склерозирующего гломерулонефрита. Анализ 250 случаев с особым вниманием к тубулоинтерстициальным изменениям. Clin. Нефрол. 33 , 115–122 (1990).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 163.

    Читалия, В. К., Уэллс, Дж. Э., Робсон, Р. А., Сирл, М. и Линн, К. Л. Прогнозирование выживаемости почек при первичном очаговом гломерулосклерозе с момента обращения. Kidney Int. 56 , 2236–2242 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 164.

    Trautmann, A. et al. Отдаленные исходы стероидорезистентного нефротического синдрома у детей. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 3055–3065 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 165.

    Bedin, M. et al. С-концевые варианты CUBN человека связаны с хронической протеинурией и нормальной функцией почек. J. Clin. Вкладывать деньги. 130 , 335–344 (2020). В этой статье идентифицирована генетическая форма протеинурии и подоцитопатии, которая не прогрессирует до ESKD .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 166.

    Heeringa, S. F. et al. Мутации COQ6 у людей вызывают нефротический синдром с нейросенсорной глухотой. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 2013–2024 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 167.

    Praga, M. et al. Нефротическая протеинурия без гипоальбуминемии: клинические характеристики и ответ на ингибирование ангиотензинпревращающего фермента. Am. J. Kidney Dis. 17 , 330–338 (1991).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 168.

    Тьюн Б. М. и Мендоза С. А. Лечение идиопатического нефротического синдрома: схемы и исходы у детей и взрослых. J. Am. Soc. Нефрол. 8 , 824–832 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 169.

    Murnaghan, K., Vasmant, D. & Bensman, A. Пульсовая терапия метилпреднизолоном при тяжелом идиопатическом нефротическом синдроме у детей. Acta Paediatr. Сканд. 73 , 733–739 (1984).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 170.

    Ходсон, Э. М., Хан, Д. и Крейг, Дж. С. Кортикостероиды для начального эпизода стероид-чувствительного нефротического синдрома. Pediatr. Нефрол. 30 , 1043–1046 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 171.

    Ларкинс, Н., Ким, С., Крейг, Дж. И Ходсон, Э. Стероид-чувствительный нефротический синдром: обновленная информация об иммуносупрессивной терапии у детей, основанная на фактических данных. Arch. Дис. Ребенок. 101 , 404–408 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 172.

    Палмер С. К., Нанд К. и Стрипполи Г. Ф. Вмешательства при болезни минимальных изменений у взрослых с нефротическим синдромом. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2008 , CD001537 (2008).

    PubMed Central Google Scholar

  • 173.

    Блэк Д. А., Роуз Г. и Брюер Д. Б. Контролируемое исследование преднизона у взрослых пациентов с нефротическим синдромом. руб. Med. J. 3 , 421–426 (1970).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 174.

    Medjeral-Thomas, N.R. et al. Рандомизированное контролируемое исследование монотерапии такролимусом и преднизолоном у взрослых с болезнью минимальных изменений de novo: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 15 , 209–218 (2020).

    PubMed Google Scholar

  • 175.

    Remy, P. et al. Открытое рандомизированное контролируемое исследование низких доз кортикостероидов и микофенолата натрия с энтеросолюбильным покрытием по сравнению со стандартным лечением кортикостероидами при нефротическом синдроме с минимальными изменениями у взрослых (исследование MSN). Kidney Int. 94 , 1217–1226 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 176.

    Senthil Nayagam, L. et al. Микофенолат мофетил или стандартная терапия мембранозной нефропатии и очагового сегментарного гломерулосклероза: пилотное исследование. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 23 , 1926–1930 (2008).

    Google Scholar

  • 177.

    Rovin, B.H. et al. Управление и лечение гломерулярных заболеваний (часть 2): выводы конференции по спорам о заболевании почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO). Kidney Int. 95 , 281–295 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 178.

    Glassock, R.J. Терапия рецидивирующей болезни с минимальными изменениями у взрослых: новый подход? Kidney Int. 83 , 343–345 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 179.

    Райдел, Дж. Дж., Корбет, С. М., Борок, Р. З. и Шварц, М. М. Фокальный сегментарный гломерулярный склероз у взрослых: проявление, течение и ответ на лечение. Am. J. Kidney Dis. 25 , 534–542 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 180.

    Dossier, C. et al. Пятилетний исход детей с идиопатическим нефротическим синдромом: популяционное когортное исследование НЕФРОВИР. Pediatr. Нефрол. 34 , 671–678 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 181.

    Ходсон, Э.М., Уиллис, Н. С. и Крейг, Дж. С. Кортикостероидная терапия нефротического синдрома у детей. Кокрановская база данных Syst. Ред. 4 , CD001533 (2007).

    Google Scholar

  • 182.

    Yu, C.C. et al. Абатацепт при B7-1-положительной протеинурической болезни почек. N. Engl. J. Med. 369 , 2416–2423 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 183.

    Корсгаард Т., Андерсен Р. Ф., Джоши С., Хагстром С. и Риттиг С. Начальный стероидно-чувствительный нефротический синдром продолжается во взрослом возрасте. Pediatr. Нефрол. 34 , 641–648 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 184.

    Рут, Э. М., Кемпер, М. Дж., Леуман, Э. П., Лаубе, Г. Ф. и Нойхаус, Т. Дж. Дети со стероид-чувствительным нефротическим синдромом достигают совершеннолетия: отдаленный исход. Дж.Педиатр. 147 , 202–207 (2005).

    PubMed Google Scholar

  • 185.

    Kyrieleis, H.A. et al. Отдаленный исход подтвержденного биопсией, часто рецидивирующего нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 4 , 1593–1600 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 186.

    Ломбель, Р.М., Гипсон, Д. С. и Ходсон, Э. М. Заболевание почек: улучшение глобальных результатов. Лечение стероид-чувствительного нефротического синдрома: новые рекомендации KDIGO. Pediatr. Нефрол. 28 , 415–426 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 187.

    Samuel, S. et al. Комментарий Канадского общества нефрологов к руководству KDIGO по клинической практике по гломерулонефриту 2012: ведение нефротического синдрома у детей. Am. J. Kidney Dis. 63 , 354–362 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 188.

    Ponticelli, C. et al. Циклоспорин в сравнении с циклофосфамидом у пациентов со стероидозависимым и часто рецидивирующим идиопатическим нефротическим синдромом: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 8 , 1326–1332 (1993).

    CAS Google Scholar

  • 189.

    Sinha, A. et al. Эффективность и безопасность микофенолата мофетила по сравнению с левамизолом при часто рецидивирующем нефротическом синдроме: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Kidney Int. 95 , 210–218 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 190.

    Pravitsitthikul, N., Willis, N. S., Hodson, E. M. и Craig, J. C. Некортикостероидные иммунодепрессанты для стероид-чувствительного нефротического синдрома у детей. Кокрановская база данных Syst. Ред. 10 , CD002290 (2013).

    Google Scholar

  • 191.

    Fujinaga, S. et al. Циклоспорин в сравнении с мофетилом микофенолата для поддержания ремиссии стероид-зависимого нефротического синдрома после однократной инфузии ритуксимаба. евро. J. Pediatr. 172 , 513–518 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 192.

    Dorresteijn, E. M. et al. Сравнение микофенолата мофетила с циклоспорином для поддержания ремиссии при нефротическом синдроме. Pediatr. Нефрол. 23 , 2013–2020 (2008).

    PubMed Google Scholar

  • 193.

    Hogan, J. et al. Лечение идиопатического ФСГС гелем с адренокортикотропным гормоном. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 8 , 2072–2081 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 194.

    Киттанамонгколчай, В., Чунгпаситпорн, В. и Занд, Л. Эффективность и безопасность лечения адренокортикотропными гормонами при гломерулярных заболеваниях: систематический обзор и метаанализ. Clin. Почки J. 9 , 387–396 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 195.

    Straatmann, C. et al. Результат лечения позднего стероид-резистентного нефротического синдрома: исследование Консорциума педиатрической нефрологии Среднего Запада. Pediatr. Нефрол. 28 , 1235–1241 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 196.

    Ponticelli, C. et al. Рандомизированное исследование циклоспорина при идиопатическом нефротическом синдроме, устойчивом к стероидам. Kidney Int. 43 , 1377–1384 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 197.

    Segarra, A. et al. Эффективность и безопасность «спасательной терапии» микофенолятмофетилом при резистентном первичном гломерулонефрите - многоцентровое исследование. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 22 , 1351–1360 (2007).

    CAS Google Scholar

  • 198.

    Gipson, D. S. et al. Клиническое исследование очагового сегментарного гломерулосклероза у детей и молодых людей. Kidney Int. 80 , 868–878 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 199.

    Геллерманн, Дж., Эрих, Дж.Х. и Кверфельд У. Последовательная поддерживающая терапия циклоспорином А и микофенолятмофетилом для устойчивой ремиссии детского стероидно-резистентного нефротического синдрома. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 27 , 1970–1978 (2012).

    CAS Google Scholar

  • 200.

    Delville, M. et al. Блокада B7-1 не улучшает посттрансплантационный нефротический синдром, вызванный рецидивирующим ФСГС. J. Am. Soc. Нефрол. 27 , 2520–2527 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 201.

    Benigni, A., Gagliardini, E. & Remuzzi, G. Abatacept при B7-1-положительной протеинурической болезни почек. N. Engl. J. Med. 370 , 1261–1263 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 202.

    Kronbichler, A. et al. Лечение ритуксимабом рецидива болезни минимальных изменений и фокального сегментарного гломерулосклероза: систематический обзор. Am. J. Nephrol. 39 , 322–330 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 203.

    Trachtman, H. et al. Эффективность галактозы и адалимумаба у пациентов с резистентным фокальным сегментарным гломерулосклерозом: отчет группы клинических испытаний шрифта. BMC Nephrol. 16 , 111 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 204.

    Trachtman, H. et al. DUET: исследование фазы 2, оценивающее эффективность и безопасность спарсентана у пациентов с ФСГС. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2745–2754 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 205.

    Гросс О., Перин Л. и Дельтас С. Синдром Альпорта от скамьи до постели: потенциал текущего лечения за пределами блокады РААС и горизонты будущих терапий. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 29 (Приложение 4), iv124 – iv130 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 206.

    Solanki, A. K. et al. Новая мутация CLCN5, связанная с очаговым сегментарным гломерулосклерозом и повреждением подоцитов. Kidney Int. Отчет 3 , 1443–1453 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 207.

    du Moulin, M. et al. Мутация p.D313Y связана с органной манифестацией при болезни Фабри. Clin. Genet. 92 , 528–533 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 208.

    Hu, M. et al. Профилактическая двусторонняя нефрэктомия у двух педиатрических пациентов с миссенс-мутациями в гене WT1. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 19 , 223–226 (2004).

    CAS Google Scholar

  • 209.

    Крю, Р. Дж., Радхакришнан, Дж. И Аппель, Г. Осложнения нефротического синдрома и их лечение. Clin. Нефрол. 62 , 245–259 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 210.

    Келлер, Э., Хоппе-Сейлер, Г. и Шоллмейер, П. Диспозиция и мочегонный эффект фуросемида при нефротическом синдроме. Clin. Pharmacol. Ther. 32 , 442–449 (1982).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 211.

    Хорн, Э. Дж. И Эллисон, Д. Х. Устойчивость к диуретикам. Am. J. Kidney Dis. 69 , 136–142 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 212.

    Фаллахзаде, М.А. и др. Ацетазоламид и гидрохлоротиазид, затем фуросемид по сравнению с фуросемидом и гидрохлоротиазидом, а затем фуросемид для лечения взрослых с нефротическим отеком: рандомизированное исследование. Am. J. Kidney Dis. 69 , 420–427 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 213.

    Артунч, Ф., Уорн, М., Шорк, А. и Бонерт, Б. Н. Протеазурия - влияние активных протеаз в моче на задержку натрия при нефротическом синдроме. Acta Physiol. 225 , e13249 (2019).

    Google Scholar

  • 214.

    Bohnert, B.N. et al. Апротинин предотвращает активацию протеолитических эпителиальных натриевых каналов (ENaC) и сохранение объема при нефротическом синдроме. Kidney Int. 93 , 159–172 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 215.

    Уиллер, Д. К. и Бернард, Д. Б. Нарушения липидов при нефротическом синдроме: причины, последствия и лечение. Am. J. Kidney Dis. 23 , 331–346 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 216.

    Llach, F. Гиперкоагуляция, тромбоз почечных вен и другие тромботические осложнения нефротического синдрома. Kidney Int. 28 , 429–439 (1985).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 217.

    Kerlin, B.A. et al. Эпидемиология и факторы риска тромбоэмболических осложнений детского нефротического синдрома: исследование Консорциума педиатрической нефрологии Среднего Запада (MWPNC). J. Pediatr. 155 , 105–110 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 218.

    Suri, D. et al. Тромбоэмболические осложнения нефротического синдрома у детей: клинический профиль. Clin. Exp. Нефрол. 18 , 803–813 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 219.

    Рай Миттал, Б., Сингх, С., Бхаттачарья, А., Прасад, В. и Синг, Б. Сцинтиграфия легких в диагностике и последующем наблюдении тромбоэмболии легких у детей с нефротическим синдромом. Clin. Imaging 29 , 313–316 (2005).

    PubMed Google Scholar

  • 220.

    Kelddal, S., Nykjaer, K. M., Gregersen, J. W. & Birn, H. Профилактическая антикоагуляция при нефротическом синдроме предотвращает тромбоэмболические осложнения. BMC Nephrol. 20 , 139 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 221.

    Клоуз, Г. К. и Хьюстон, И. Б. Смертельная геморрагическая ветряная оспа у ребенка, длительно принимающего стероиды. Ланцет 2 , 480 (1981).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 222.

    Kamei, K. et al. Проспективное исследование живых аттенуированных вакцин для пациентов с нефротическим синдромом, получающих иммунодепрессанты. J. Pediatr. 196 , 217–222.e1 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 223.

    Бежинская, А.И Салим, М. А. Получение и понимание риска рецидива нефротического синдрома после трансплантации в свете современных молекулярных и генетических достижений. Pediatr. Нефрол. 33 , 2027–2035 (2018).

    PubMed Google Scholar

  • 224.

    Jacobs-Cacha, C. et al. Неправильно обработанная форма аполипопротеина A-I специфически связана с рецидивирующим фокальным сегментарным гломерулосклерозом. Sci. Rep. 10 , 1159 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 225.

    Kienzl-Wagner, K. et al. Успешное лечение рецидивирующего фокально-сегментарного гломерулосклероза. Am. J. Transpl. 18 , 2818–2822 (2018).

    CAS Google Scholar

  • 226.

    Кашгари А. и др. Роль плазмафереза ​​в лечении посттрансплантационного фокального сегментарного гломерулосклероза: систематический обзор и метаанализ 77 сообщений о случаях и серий случаев. BMC Nephrol. 17 , 104 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 227.

    Mann, N. et al. Секвенирование всего экзома позволяет получить точный медицинский подход к реципиентам трансплантата почки. J. Am. Soc. Нефрол. 30 , 201–215 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 228.

    Canetta, P.A. et al. Связанное со здоровьем качество жизни при гломерулярной болезни. Kidney Int. 95 , 1209–1224 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 229.

    Kengne-Wafo, S. et al. Факторы риска нефротоксичности циклоспорина у детей со стероид-зависимым нефротическим синдромом. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 4 , 1409–1416 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 230.

    Ishikura, K. et al. Заболеваемость детей с часто рецидивирующим нефрозом: 10-летнее наблюдение в рандомизированном контролируемом исследовании. Pediatr. Нефрол. 30 , 459–468 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 231.

    Huscher, D. et al. Дозозависимые паттерны побочных эффектов, вызванных глюкокортикоидами. Ann. Реум. Дис. 68 , 1119–1124 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 232.

    Хайамс, Дж. С. и Кэри, Д. Е. Кортикостероиды и рост. J. Pediatr. 113 , 249–254 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 233.

    Ng, J. S. et al. Глазные осложнения у детей с нефротическим синдромом. Clin. Exp. Офтальмол. 29 , 239–243 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 234.

    Полито, К., Порто, М. Р., Тотино, С. Ф., Ла Манна, А. и Ди Торо, Р. Нормальный рост нефротических детей во время длительной терапии преднизоном через день. Acta Paediatr. Сканд. 75 , 245–250 (1986).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 235.

    Hogan, J. et al. Влияние практики центра на выбор первого метода диализа для детей и молодых людей. Pediatr. Нефрол. 32 , 659–667 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 236.

    Morello, W. et al. Посттрансплантационный рецидив стероидрезистентного нефротического синдрома у детей: опыт Италии. J. Nephrol. https://doi.org/10.1007/s40620-019-00660-9 (2019).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 237.

    Gadegbeku, C.A. et al. Дизайн сети исследований нефротического синдрома (NEPTUNE) для оценки первичной гломерулярной нефропатии с помощью мультидисциплинарного подхода. Kidney Int. 83 , 749–756 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 238.

    Mariani, L.H. et al. Обоснование, дизайн и методы исследования CureGN: создание большого проспективного обсервационного исследования гломерулярных заболеваний. Am. J. Kidney Dis. 73 , 218–229 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 239.

    Wang, C. S. et al. Офатумумаб для лечения детского нефротического синдрома. Pediatr. Нефрол. 32 , 835–841 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 240.

    Блэр, Х. А. и Дагган, С. Т. Белимумаб: обзор системной красной волчанки. Наркотики 78 , 355–366 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 241.

    Руководство по клинической практике гломерулонефрита KDIGO. Международные добавки почек (Elsevier, 2020).

  • 242.

    Trautmann, A. et al. Рекомендации IPNA по клинической практике по диагностике и ведению детей со стероидорезистентным нефротическим синдромом. Pediatr. Нефрол. 35 , 1529–1561 (2020).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 243.

    Фахури, Ф.и другие. Стероид-чувствительный нефротический синдром: с детства до зрелого возраста. Am. J. Kidney Dis. 41 , 550–557 (2003).

    PubMed Google Scholar

  • 244.

    Abeyagunawardena, A. S., Hindmarsh, P. & Trompeter, R. S. Подавление надпочечников увеличивает риск рецидива нефротического синдрома. Arch. Дис. Ребенок. 92 , 585–588 (2007).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 245.

    Niaudet, P. Лечение стероид-резистентного идиопатического нефроза у детей с помощью комбинации циклоспорина и преднизона. Французское общество детской нефрологии. J. Pediatr. 125 , 981–986 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 246.

    Ishikura, K. et al. Двухлетнее наблюдение за проспективным клиническим исследованием циклоспорина для лечения часто рецидивирующего нефротического синдрома у детей. Clin.Варенье. Soc. Нефрол. 7 , 1576–1583 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 247.

    Gellermann, J. et al. Сравнение микофенолата мофетила с циклоспорином А у детей с часто рецидивирующим нефротическим синдромом. J. Am. Soc. Нефрол. 24 , 1689–1697 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 248.

    Braun, N. et al. Иммуносупрессивное лечение очагового сегментарного гломерулосклероза у взрослых. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2008 , CD003233 (2008).

    PubMed Central Google Scholar

  • 249.

    Синха, М. Д., Маклауд, Р., Ригби, Э. и Кларк, А. Г. Лечение тяжелого стероид-зависимого нефротического синдрома (SDNS) у детей с такролимусом. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 21 , 1848–1854 (2006).

    CAS Google Scholar

  • 250.

    Бок, М. Э., Кон, Р. А. и Али, Ф. Н. Лечение детского нефротического синдрома долгосрочным применением низких доз такролимуса. Clin. Нефрол. 79 , 432–438 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 251.

    Sobiak, J. et al. Мониторинг метаболитов микофенолятмофетила у детей с нефротическим синдромом и предлагаемые новые целевые значения фармакокинетических параметров. евро. J. Pharm. Sci. 77 , 189–196 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 252.

    Perez-Aytes, A. et al. Воздействие микофенолятмофетила в утробе матери: характерный фенотип? Am. J. Med. Genet. А 146А , 1–7 (2008).

    PubMed Google Scholar

  • 253.

    Kamei, K. et al. Ритуксимаб-ассоциированный агранулоцитоз у детей с рефрактерным идиопатическим нефротическим синдромом: серия случаев и обзор литературы. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 30 , 91–96 (2015).

    Google Scholar

  • 254.

    McGrogan, A., Franssen, C. F. и de Vries, C. S. Заболеваемость первичным гломерулонефритом во всем мире: систематический обзор литературы. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 26 , 414–430 (2011).

    Google Scholar

  • 255.

    Каннингем, А., Бенедиктссон, Х., Муруве, Д. А., Хильдебранд, А. М. и Равани, П. Тенденции в диагностике заболеваний почек на основе биопсии: популяционное исследование. банка. J. Дис. Здоровья почек. https://doi.org/10.1177/2054358118799690 (2018).

  • 256.

    Woo, K. T. et al. Глобальный эволюционный тренд частоты первичного гломерулонефрита за последние четыре десятилетия. Дис. Почек. 5 , 247–258 (2019).

    Google Scholar

  • 257.

    O’Shaughnessy, M. M. et al. Частота гломерулярных заболеваний по расе, полу и региону: результаты Международного исследования по биопсии почки. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 33 , 661–669 (2018).

    Google Scholar

  • 258.

    Полито, М. Г., де Моура, Л. А. и Кирштайн, Г. М. Обзор частоты диагностики биопсии почек в Бразилии: клинические и патологические паттерны на основе 9617 биопсий нативной почки. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 25 , 490–496 (2010).

    Google Scholar

  • 259.

    Perkowska-Ptasinska, A. et al. Клинико-патологические корреляции почечной патологии у взрослого населения Польши. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 32 , ii209 – ii218 (2017).

    Google Scholar

  • 260.

    Zink, C.M. et al. Тенденции почечных заболеваний в Германии: обзор региональной базы данных по биопсии почек с 1990 по 2013 гг. Clin. Почки J. 12 , 795–800 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 261.

    Ozturk, S. et al. Демографические и клинические характеристики первичных заболеваний клубочков в Турции. Внутр. Урол. Нефрол. 46 , 2347–2355 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 262.

    Rychlik, I. et al. Чешский регистр биопсий почек.Распространенность заболеваний почек в 1994-2000 гг. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 19 , 3040–3049 (2004).

    Google Scholar

  • 263.

    Ловрик, С., Ашраф, С., Тан, В., Хильдебрандт, Ф. Генетическое тестирование при стероидно-резистентном нефротическом синдроме: когда и как? Нефрол. Набирать номер. Транспл. 31 , 1802–1813 (2016).

    CAS Google Scholar

  • 264.

    Д’Агати, В. Д., Фого, А. Б., Брейн, Дж. А. и Дженнетт, Дж. К. Патологическая классификация очагового сегментарного гломерулосклероза: рабочее предложение. Am. J. Kidney Dis. 43 , 368–382 (2004).

    PubMed Google Scholar

  • 265.

    Фого А.Б. Причины и патогенез очагового сегментарного гломерулосклероза. Нат. Преподобный Нефрол. 11 , 76–87 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 266.

    Д’Агати, В. Д., Каскель, Ф. Дж. И Фальк, Р. Дж. Фокальный сегментарный гломерулосклероз. N. Engl. J. Med. 365 , 2398–2411 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 267.

    Hommos, M. S. et al. Глобальный гломерулосклероз с нефротическим синдромом; клиническое значение корректировки возраста. Kidney Int. 93 , 1175–1182 (2018).

    PubMed Google Scholar

  • 268.

    Deegens, J. K. et al. Сглаживание отростка стопы подоцитов как средство диагностики при фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Kidney Int. 74 , 1568–1576 (2008).

    PubMed Google Scholar

  • Иммуносупрессия снизу вверх без CNI у пациентов, перенесших трансплантацию печени - полный текст

    Основная цель исследования - оценить эффективность и безопасность отсроченного введения (до 30 дней после трансплантации у пациентов без признаков острого отторжения, получавшего индукцию aIL-2 и MMF) циклоспорина или эверолимуса по сравнению с 5-дневной отсрочкой приема циклоспорина в комбинации с MMF.

    Риск развития хронической почечной недостаточности после трансплантации печени (LT) в эпоху до MELD составлял примерно 20% через 5 лет, что связано с использованием CNI и 4-кратным увеличением риска смертности. Помимо факторов до трансплантации, связанных с терминальной стадией заболевания печени, которые влияют на функцию почек (гепаторенальный синдром [HRS]), существуют основные факторы риска, связанные с ранней посттрансплантационной почечной недостаточностью: ранее существовавший сахарный диабет, время ожидания в очереди с окончанием операции. стадия заболевания печени, потребность в продуктах крови, дисфункция аллотрансплантата печени, ВГС-инфекция и токсичность ингибиторов кальциневрина (CNI) (1-8).Внедрение системы распределения на основе MELD в зоне Евротрансплантата в декабре 2006 г. привело к увеличению доли реципиентов трансплантата печени с нарушением функции почек до и во время трансплантации печени (LT), поскольку креатинин стал ключевым компонентом для выделение аллотрансплантатов печени (9). Данные из 2 недавних публикаций указывают на частоту предтрансплантационной почечной недостаточности с рСКФ ≤ 60 мл / мин. примерно 50%. Почечная недостаточность и MELD-баллы ≥ 24, а также необходимость заместительной почечной терапии перед LT приводят к значительно неблагоприятному исходу после LT (10,11).Дополнительной проблемой в этой конкретной группе пациентов (нарушение функции почек при LT и MELD-баллах ≥ 25) является высокий риск развития инфекционных осложнений (12). Исследования показывают, что ранние инфекции присутствуют почти у 85% всех пациентов и становятся наиболее частой причиной смерти сразу после трансплантации. Примечательно, что две трети инфекций у пациентов с трансплантацией печени возникают в течение первых 3 месяцев после трансплантации с очень высоким процентом (67%) тяжелых инфекций (13,14).Обычно воспалительный ответ, связанный с инфекцией, ослабляется иммунодепрессантами. Эта нарушенная регуляция увеличивает восприимчивость к широкому спектру нормальных и условно-патогенных инфекций (15). Таким образом, пациенты с высокими показателями лабораторного MELD гипотетически должны нуждаться в довольно низком количестве иммунодепрессантов (IS) в течение первых дней или недель после трансплантации, пока они находятся в состоянии, подобном SIRS (синдром системного воспалительного ответа) (16 , 17).В Регенсбурге коллектив из 30 пациентов с почечной недостаточностью (креатинин 1,5 г / дл или выше и / или рСКФ 50 мл / мин или ниже) в момент времени LT или на 1 день после LT лечились стандартным CNI + MMF + базиликсимаб + стероиды (контрольная группа; группа 2) или с протоколом без CNI, состоящим из MMF + базиликсимаб + стероиды (лечебная группа; группа 1). Исходная функция почек была аналогичной: средний креатинин сыворотки (SCr) 1,8 мг / дл (от 1,5 до 4,0 мг / дл) (группа A) против 2,4 мг / дл (от 1,5 до 4,0 мг / дл) (группа B) [p = 0 .24]. Результаты нашего ретроспективного исследования случай-контроль показывают, что совокупная потребность в заместительной почечной терапии была значительно ниже в группе B (p = 0,032). Десять из 15 пациентов получили дополнительную иммуносупрессию (4 CNI и 6 ингибиторов mTOR) после 30 дня. К 6 месяцу (1,3 мг / дл против 1,1 мг / дл) и к 12 месяцу (1,6 мг / дл против 1,2 мг / дл), Пациенты группы B показали значительно лучшие значения SCr (и рСКФ), чем группа A (p = 0,006). Частота BPAR была аналогичной, но легочные осложнения были выше в группе A, что привело к значительно более длительному пребыванию в ОИТ (9 vs.21 день; р = 0,04). Исследователи пришли к выводу из этого коллектива, что иммуносупрессия «снизу вверх» без CNI у тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью до LT возможна и может быть инновационным подходом для улучшения результатов (18). Основываясь на этих первоначальных результатах, исследователи инициировали проспективное неконтролируемое двухэтапное пилотное исследование для изучения безопасности и эффективности «восходящей» иммуносупрессии de novo без CNI у пациентов, перенесших LT с существующей почечной недостаточностью (PATRON07-исследование, клинические испытания.gov-идентификатор: NCT00604357) (19). На первом этапе этого пилотного исследования девять пациентов получали ММФ 2x1 г внутривенно в день, включая индукционную терапию базиликсимабом 20 мг внутривенно. в дни 0 и 4 и стероиды, специфичные для центра; сиролимус был введен в схему не менее чем через 10 дней после LT. Первичной конечной точкой была частота подтвержденных биопсией устойчивых к стероидам острых отторжений через 30 дней после трансплантации в качестве раннего определения безопасности и эффективности. Анализ первых девяти пациентов подтвердил наши результаты ретроспективного анализа, обобщенного в разделе 2.1. Произошло только одно острое отторжение, подтвержденное биопсией. Ни один пациент не потерял аллотрансплантат, и ни один пациент не умер в течение одного года после LT. Функция почек значительно улучшилась по сравнению с исходным уровнем до 30 дней, а также через 3 и 6 месяцев после трансплантации (p = 0,004). Через 3 и 6 месяцев 72% всех пациентов все еще не страдали от CNI. Все наблюдаемые побочные эффекты ожидались при лечении ингибиторами mTOR. Хотя средний лабораторный показатель MELD на исходном уровне составлял 29 (диапазон: от 10 до 40), а исходный индекс Карновского составлял 20 (диапазон: от 10 до 80), пациенты выздоравливали довольно быстро и имели индекс Карновского 60 (диапазон: От 20 до 80) на 30-й и 80-й день (диапазон: от 50 до 100) через 3 месяца после LT.Эти результаты указывают на осуществимость ИИ de novo «снизу вверх» без CNI без повышенного риска острого отторжения, потери трансплантата и смертности, но благотворно влияет на краткосрочную и долгосрочную функцию почек как независимый фактор риска в долгосрочной перспективе. срочная смертность после LT.

    Эффективность CNI в плитах с конструкционным швом в морской среде Эффективность CNI в плитах с конструкционным швом в морской среде

    Комбинация

    с 20 и 40% FA представляет незначительные коррозионные повреждения

    , как показано на Рисунке 6 ( а).Фотографии слитков

    , извлеченных из этих образцов, подтвердили это открытие (см.

    Рисунок 6 (а)). Напротив, стержни, полученные из контрольных образцов,

    Коррозионные повреждения от 10 до 30% были обнаружены даже в бетонах

    , содержащих 20 и 40% FA без CNI. Для

    интересно отметить, что в стержнях, залитых в бетон, подготовленный с плотностью 0,29 и

    0,37 Вт / см, содержащий FA, представляют аналогичные или более высокие области коррозии на

    , чем стержни, извлеченные из контрольных плит (см. Рис. (б)).

    Визуальный осмотр также показал, что бетон с 0,45 Вт / см

    не обеспечивает достаточной защиты стали, потому что обширные коррозионные повреждения

    в диапазоне от 50 до 85% были обнаружены в

    стержнях, взятых из контрольных образцов и в несколько меньшее расширение

    , от 50 до 60%, в тех стержнях, которые закладываются в бетон

    , содержащий CNI (см. рисунок 6 (c)). Несмотря на это,

    , добавление 40% FA и 25 л / м3 CNI в смесь было обнаружено, что

    замечательно эффективно снижает коррозионное повреждение стали

    ; тем не менее, в тех стержнях, извлеченных из образцов

    , содержащих такую ​​комбинацию, была обнаружена интенсивная точечная коррозия

    (см. рисунок 7 (c)).Основываясь на этих выводах, можно предположить, что добавление больших количеств FA и CNI в бетон

    0,45 имеет тенденцию к увеличению непроницаемости бетонных стен

    , соответствующих строительному шву. Исследование

    на Рисунке 6 (c), однако, показывает, что этот эффект также усиливает проникновение ионов хлорида

    к арматурным стержням на

    относительно небольшой площади арматуры, которая способствует интенсивной точечной коррозии

    из-за небольшого -анод / большой катод

    эффект.Эти результаты согласуются с другими экспериментальными работами

    (El-Jazairi and Berke, 1990; Lundquist et al., 1977), они

    постулировали, что большое количество хлорид-ионов, накопленных на

    , может образовывать относительно небольшую площадь армирования.

    интенсивная питтинговая коррозия, потому что ингибирующая эффективность нитрита

    , которая может быть определена как отношение нитрита к

    ионам хлорида

    [NO2:]: [Cl] 0,5–1,0, имеет тенденцию к превышению. Это

    также подтверждается результатами, полученными Montes et al.

    (2004, 2006) на основе исследований предварительно трещиноватых бетонов

    , содержащих CNI и FA и подвергшихся воздействию смоделированной морской среды

    . Они обнаружили, что CNI не смогла обеспечить защиту от коррозии стали

    в бетоне, приготовленном с плотностью 0,45 Вт / см, и бетоне с низким уровнем

    Вт / см; то есть, Вт / см 0,29 и 0,37, в сочетании

    с ТВС и CNI может потребоваться для уменьшения эффекта коррозии стали

    . Однако они также обнаружили, что трещины в бетоне с низкой плотностью

    Вт / см создают благоприятные условия для развития точечной коррозии.

    Наконец, было также отмечено, что комбинация 12,5

    и 25 л / м3 CNI с 20 и 40% FA оказалась полезной для большинства бетонов, испытанных в этом исследовании. Взаимодействие

    CNI – FA было особенно положительным в бетонах

    , приготовленных с низким значением уд / см, то есть 0,29 и 0,37 Вт / см, где

    было обнаружено значительное снижение коррозионного повреждения (см.

    рисунки 6 и 7). . Эти наблюдения полностью согласуются

    с результатами, полученными Montes et al.(2006) на

    сопутствующих образцах, испытанных в смоделированной морской среде -

    .

    Выводы

    На основании результатов испытаний плит с швом конструкции

    , подвергнутых в течение семи лет воздействию морской среды

    , можно сделать следующие выводы

    (а) В исследованных условиях Было обнаружено, что использование CNI

    в бетонах, приготовленных с низкой удельной массой / см ¼0,29, показало несколько лучшие характеристики

    по сравнению с 0.37 Вт / см бетон.

    И наоборот, в слябах с содержанием CNI 0,45 Вт / см

    не удалось предотвратить коррозию стали в большинстве случаев.

    (b) Что касается электрохимических испытаний, то в большинстве из

    образцов, приготовленных с использованием ТВС при низких в / см 0,29 и 0,37, скорости коррозии

    поддерживались в диапазоне от низких до

    умеренных коррозии, независимо от того, использовался CNI в смеси

    или нет. Однако, когда CNI использовался в комбинации

    с FA, была обнаружена лучшая производительность.И наоборот, в

    бетоны с 0,45 Вт / см подвержены высокому риску коррозии в большинстве случаев из

    , если только в смеси

    не использовались большие количества CNI и FA.

    (c) Анализ профилирования хлоридов с помощью SEM / EDX показал, что комбинация CNI и FA

    оказалась полезной для снижения проникновения хлоридов

    через и перпендикулярно к строительным швам

    на уровне стержней.

    (d) Комбинация CNI и FA была полезной, хотя и в разной степени,

    для всех изученных образцов.Однако в бетонах

    , приготовленных с 0,45 Вт / см, добавление большего количества CNI и FA в количестве

    , несмотря на тенденцию к усилению защиты стали от коррозии

    , в этих бетонах проникновение

    большого количества хлорид-ионов через конструкция

    стыков создает благоприятные условия для возникновения точечной коррозии

    .

    (e) Было обнаружено хорошее совпадение результатов, полученных в результате электрохимических и разрушающих испытаний

    .Это приводит

    к выводу, что метод линейной поляризации

    можно использовать в качестве надежного инструмента для полевой оценки коррозии стали

    , залитой в бетон, подверженной воздействию морской среды.

    Описанное исследование показывает необходимость дополнительных исследований

    взаимодействия CNI и FA с защитой стали от коррозии.

    В настоящее время проводятся постоянные исследования по изучению

    долгосрочных характеристик одного нитрита кальция и

    комбинации SCM в более крупных образцах бетона, подвергшихся

    воздействию естественной морской среды.Результаты общей программы испытаний

    , о которых будет сообщено в следующей статье,

    предоставят достаточно элементов, чтобы сделать окончательные выводы о долгосрочных характеристиках ингибиторов коррозии на основе нитрита кальция в

    бетоне с трещинами и без трещин. .

    Благодарности

    Авторы выражают признательность за финансовую поддержку Natural

    Совету по научным и инженерным исследованиям Канады

    (NSERC), Национальному совету по науке и технологиям

    315

    Magazine of Concrete Research

    Volume 64 Issue 4

    Эффективность CNI в плитах с строительным швом

    в морской среде

    Лопес-Кальво, Монтес-Гарсиа, Томас и

    Бремнер

    Джаркханд: GEL Church отменяет электронные услуги после положительного теста технической группы | Ranchi News

    RANCHI: на следующий день после того, как Джаркханд был заблокирован на неделю, чтобы обуздать распространение вируса, Архиепископия Ранчи Римско-католической церкви и епархия Чотанагпур Церкви Северной Индии (CNI) решили провести свою воскресную мессу в прямом эфире, в то время как Интернет-услуги Евангелическо-лютеранской церкви Госснера (GEL) будут оставаться приостановленными на неопределенный срок, поскольку несколько членов ее команды по телевещанию дали положительный результат на Covid-19.
    GEL Модератор церкви Йохан Данг сказал: «В то время как некоторые из наших священнослужителей вместе с Ковидом, епископ Северо-западной церкви GEL, Дулар Лакра, скончался от инфекции в пятницу утром. Чтобы усугубить наши беды, заражены также ряд наших технических специалистов и записывающего персонала. Мы не только отменили все наши личные услуги, но и приостановили онлайн-услуги на неопределенный срок. Нам нужно обеспечить безопасность людей ».
    Викла Бахла, генеральный секретарь епархии Чотанагпур CNI, сказал, что, хотя личные церковные службы были приостановлены, воскресная месса будет транслироваться в прямом эфире из церкви Святого Павла в Ранчи.
    Епископ Ранчи Теодор Маскаренхас сказал, что все их церкви закрыты, и воскресная месса будет транслироваться в прямом эфире в 6:30 из собора Святой Марии на Пурулиа-роуд. «Мы также решили отметить 7 мая как день молитвы, за которым последует недельная молитва об избавлении от пандемии», - добавил Маскаренхас.
    Тем временем Архиепископия Ранчи Римско-католической церкви ищет новые варианты обслуживания растущего числа людей, пострадавших от второй волны коронавируса.«Эта вторая волна Covid - это совершенно другой тип чрезвычайной ситуации, более опасный, чем первая волна прошлого года. В то время как в прошлом году Церковь посвятила себя обеспечению продовольствием и кровом тысяч рабочих-мигрантов, многие из которых остались без работы из-за карантина, вызванного коронавирусом, в этом году аномальный всплеск заболеваемости и количества смертей требуют совершенно другого подход », - сказал Маскаренхас, добавив:« Колледж Святого Ксавьера в Ранчи в пятницу разрешил использовать свой зал для лечения пациентов с вирусом, а департамент здравоохранения превратит его в центр по уходу за Covid.Мы также ищем больше возможностей для обслуживания больных и нуждающихся ».
    Он сказал, что они ищут врачей и вспомогательный персонал для больницы, находящейся в ведении церкви в Мандаре (больница и исследовательский центр Константа Ливенса). «Больница уже перегружена, и мы ищем человеческие ресурсы, чтобы пополнить штат нашего штата», - добавил он.

    Мембранозная нефропатия: продумывание терапевтических возможностей | Нефрологическая диализная трансплантация

    Аннотация

    Идиопатическая мембранозная нефропатия (IMN) остается наиболее частой причиной нефротического синдрома у взрослых и одной из ведущих идентифицируемых причин терминальной стадии болезни почек.Прежде чем выбрать лучший подход к лечению, необходимо рассмотреть три важных компонента. Во-первых, естественная история типичного современного пациента с перепончатой ​​оболочкой; во-вторых, важность выявления причинных факторов; и в-третьих, интеграция текущих данных об известных системах аутоантитела / антигены, задействованных в IMN, в диагностику и ведение пациента. Сочетание этого с информацией об известных индикаторах, связанных с плохим прогнозом, плюс новые данные о суррогатных маркерах, которые дают важные подсказки о правильности плана лечения, предоставили нам более безопасную платформу для выбора правильного лечения для каждого пациента.Это уже обеспечивает более рациональный и точный подход к использованию наших текущих терапевтических возможностей. Даже сегодня мы можем замедлить прогрессирование заболевания, а в будущем новые подходы и новые методы лечения, вероятно, приведут к предотвращению прогрессирования или даже к устранению травмы в IMN, что приведет к улучшению качества жизни наших пациентов.

    ВВЕДЕНИЕ

    Идиопатическая мембранозная нефропатия (IMN) остается наиболее частой причиной нефротического синдрома у взрослых и одной из ведущих идентифицируемых причин терминальной стадии болезни почек (ESKD) [1].

    При интеграции терапевтических возможностей в лечение ЗН необходимо учитывать три компонента. Во-первых, необходимо признать, что естественная история первичного рецептора фосфолипазы А2 (PLA2R +) / идиопатического ЗН (впоследствии именуемого IMN) без лечения по-прежнему следует традиционному правилу третей: одна треть спонтанная ремиссия, одна треть стойкая протеинурия и одна третья - третья - медленно прогрессирующая почечная недостаточность [2–4]. Это включает 25–30% случаев IMN, которые проявляются субнефротической протеинурией [5] и нуждаются только в консервативной терапии при постоянном мониторинге.

    Второй компонент - это необходимость отделения вторичного MN от IMN. Существует длинный список вторичных причин [6], и разделение требует сочетания тщательного анамнеза, лабораторного обследования и тщательной биопсии почки в сочетании с клинической проницательностью [7].

    Третий важный компонент, который вносит значительный вклад как в диагностические, так и в прогностические элементы, - это открытие аутоантитела, PLA2R, обнаруживаемого в циркуляции ∼70% случаев IMN. Наличие антитела в кровотоке часто сопровождается повышенной экспрессией соответствующего клубочкового антигена (GAg) на поверхности подоцита в ткани почек.В сочетании с документально подтвержденной взаимосвязью аллеля PLA2R и определенного генотипа HLA, DQ 1, как генетических факторов риска [8, 9], эти данные позволили по-новому взглянуть на процесс заболевания и создать более точную платформу для изучения патобиологии заболевания. в качестве потенциальных новых мишеней для терапии [10–12].

    ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В MN

    Ранние детерминанты тех 25–30%, которые испытают спонтанную ремиссию и не потребуют иммуносупрессивной (IS) терапии, остаются неуловимыми [5].Это критическая проблема, учитывая превосходную долгосрочную выживаемость почек и пациентов с самопроизвольными ремитентами по сравнению со значительной заболеваемостью и даже смертностью, связанной с нашими текущими схемами лечения [6, 13, 14]. Это является основанием для консервативной терапии только в течение как минимум 6 месяцев после появления в большинстве случаев нефротического ИМН [6, 15, 16]. Важными исключениями из этого подхода являются пациенты с симптомами и / или пациенты с протеинурией> 8 г / день. Это связано с тем, что эти пациенты имеют как больший риск осложнений заболевания, включая тромбоэмболические и сердечно-сосудистые события, так и самую высокую вероятность прогрессирования заболевания.Кроме того, хотя есть некоторые доказательства равной эффективности лечения даже после ожидания явного ухудшения функции почек [17], этот подход рискует необратимой потерей нефронов, учитывая, что измеренная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) может недооценивать лежащее в основе структурное повреждение [18]. , 19].

    Сывороточный титр анти-PLA2R, гломерулярная экспрессия антигена PLA2R (и других аутоантител) [12] и клинические события неразрывно связаны. Весьма вероятно, что эти отношения изменят наш подход к ведению ЗН, предоставив новые идентификаторы тех, кто, скорее всего, спонтанно вернет деньги, тех, кто с большей вероятностью отреагирует на лечение, и тех, кто с большей вероятностью будет прогрессировать.Недавно признание высокой аффинности связывания антител PLA2R со специфическим GAg дает возможное объяснение очень низкого уровня циркулирующих антител или его отсутствия даже при положительном окрашивании тканей [20].

    Обычно существует соответствие между окрашиванием ткани PLA2R Ag и наличием сывороточных антител против PLA2R, но это может быть нарушено / нарушено. В недавней статье указывалось, например, на более высокую частоту рецидивов, несмотря на одинаковое истощение циркулирующих анти-PLA2R, у пациентов с постоянным окрашиванием GAg [20].Титр анти-PLA2R был связан с терапевтической реактивностью, а низкие уровни коррелировали с хорошим прогнозом [21]. Ретроспективные исследования связывают высокие уровни антител и плохой прогноз. Однако это может отражать только время до ответа, учитывая, что показатели ремиссии к концу исследования были практически идентичны для высоких и низких категорий антител на момент обращения [12]. Для выяснения взаимосвязи между титром специфических антител, экспрессией антигена и клинической реакцией / рецидивом необходимы дополнительные проспективные серийные продольные измерения этих параметров.

    В 2014 году был открыт второй аутоантиген, система 7A, содержащая домен тромбоспондина типа 1 (THSD7A), которая может составлять дополнительные 5–10% случаев IMN [22]. Недавний случай, однако, предполагает, что это может быть неспецифическим, и сообщил о положительном окрашивании циркулирующих антител и ткани почек на THSD7A у пациента с МН, страдающего раком [23]. Вероятно, что будут найдены и другие системы аутоантиген / антитело, учитывая наше текущее понимание патобиологии IMN.

    Остается много вопросов, в том числе почему пациенты с IMN инициируют образование антител к собственному белку и каковы триггеры окружающей среды, которые стимулируют этот иммунный ответ у генетически предрасположенных лиц [24].

    КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ СУРРОГАТА

    При персистирующей протеинурии высокой степени кумулятивная выживаемость при ТХПН или хронической болезни почек (ХБП) составляет от 40 до 50% через 10 лет [25]. Это увеличенное время выживания в сочетании с единственными одобренными в настоящее время регулирующими органами результатами удвоения сывороточного креатинина или ESKD побудило исследователей искать суррогатные меры. Полная ремиссия (CR) в IMN связана с длительным выживанием почек [13] и недавно была признана приемлемой в качестве суррогатной конечной точки для клинических испытаний для лицензирования лекарств в IMN.Доказательства, подтверждающие частичную ремиссию (ЧР) в качестве суррогатной конечной точки, были признаны слабее из-за стойкости протеинурии и большей вероятности рецидива после ЧР по сравнению с ПР. Было высказано предположение, что PR с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу и может использоваться для лицензирования лекарств в рамках «ускоренного пути утверждения», требующего постмаркетинговых исследований, подтверждающих пользу [26].

    Это дополнительная важная ниша для измерения антител против PLA2R.Если процентное снижение или достижение неопределяемого уровня указывает на иммунологическую ремиссию и всегда происходит до клинической ремиссии, это должно привести к изменению терапии ИИ раньше, чем это делается в настоящее время. Этот подход еще не получил подтверждения в проспективных исследованиях, но есть соблазнительные ретроспективные данные [27]. Новые приемлемые суррогатные маркеры в IMN приведут к значительному сокращению продолжительности испытаний, что повысит интерес к новым подходам к лечению заболеваний [28, 29].

    Объединение генетических профилей и профилей антиген – антитела может значительно изменить нашу классификацию и подход к индивидуальному ведению пациентов.Вероятно, что вскоре уровень и / или изменение циркулирующих аутоантител в сочетании с изменениями протеинурии и других показателей почечной функции обеспечат более точную оценку активности основного заболевания.

    ЛЕЧЕНИЕ

    Консервативная терапия должна быть начата на ранней стадии даже у тех, кто подвержен наименьшему риску прогрессирования заболевания, учитывая нашу текущую неспособность предсказать спонтанные ремитенты от тех, у которых со временем ухудшится состояние. Подход к консервативному лечению и его продолжительность недавно были рассмотрены в Руководстве по улучшению глобальных исходов заболевания почек, гломерулонефриту (KDIGO GN) [5].Эти руководящие принципы также относятся к концепции индекса бесполезности в отношении остановки (или отказа от введения) ИИ на основе расчетной СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 плюс ультразвуковое исследование, показывающее маленькие и эхогенные почки. Маркер, указывающий на иммунологическую неактивность (например, положительный или отрицательный статус анти-PLA2R), был бы очень полезен в этих условиях. Напротив, стойкие анти-PLA2R с высоким титром могут предложить другой подход к лечению, учитывая более высокую вероятность рецидива после трансплантации в этих условиях [28–30],

    СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕЖИМЫ ИММУНОПРЕССИВНОСТИ

    Алкилирующие агенты и стероиды

    Режим Понтичелли в IMN имеет наивысшую рекомендацию в руководствах, 1 B [6, 31, 32], учитывая доказательства, подтверждающие его связь с долгосрочным улучшением почечной выживаемости [31].Особенности программы приведены в таблице 1. Хотя изначально сообщалось, что побочные эффекты (НЯ) были умеренными, в последующих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с использованием того же режима езды на велосипеде [32] серьезные инфекции были отмечены в 11 из 46 случаев (24). %) по сравнению с 7/47 (15%) в контрольной группе, и хотя это не является статистически значимым, авторы указали, что побочные эффекты лечения могли быть вызваны иммуносупрессией, а побочные эффекты контрольной группы - их стойким нефрозом.Общие результаты показали, что процент CR плюс PR при протеинурии составил 72% у получавших лечение по сравнению с 35% в контроле, а выживаемость без диализа через 10 лет составила 89% против 65%, соответственно. Однако отдаленные исходы неясны из-за 33% -ного перехода от контрольной когорты после исследования и 20% частоты рецидивов и повторного лечения в активной группе через 2 года.

    Таблица 1

    Специфические схемы лечения

    3 3 2 месяц перорально циклофосфамид в дозе 2 мг / кг 943 2 недели × 1 3443
    Лекарственные препараты . Режим . Продолжительность . Особые условия .
    Циклический кортикостероид / алкилирующий агент Метилпреднизолон (1 г) ежедневно × 3, затем преднизолон (0,5 мг / кг / день) в течение 27 дней 2-месячный цикл × 3 Профилактика септры
    CNI
    Циклоспорин 1.5–2,5 мг / кг, разделенные на дозу два раза в день (± 0,15 мг / кг преднизона) 6–12 месяцев Начальная низкая, медленное увеличение
    Такролимус 0,025–0,040 мг / кг, разделенные на два приема дневная доза 6–12 месяцев Начальная низкая, медленное увеличение
    Ритуксимаб 375 мг / м 2 Еженедельно × 4 Реакции на инфузию
    Профилактика септры
    ACTH Рассмотрена профилактика септры
    Натуральный гель ACTH 40–80 ед. 12 месяцев
    Синтетический АКТГ 1–2 мг / в / м (внутримышечно) 2–3 раза в неделю × 6–12 месяцев
    Микофенолят мофетил
    500–1000 стр.о. два раза в день 6–12 месяцев Дополнительная терапия
    3 3 Месяц 2 р.о. циклофосфамид в дозе 2 мг / кг Натуральный гель с АКТГ
    Лекарственное средство . Режим . Продолжительность . Особые условия .
    Циклический кортикостероид / алкилирующий агент Метилпреднизолон (1 г) ежедневно × 3, затем преднизолон (0,5 мг / кг / день) в течение 27 дней 2-месячный цикл × 3 Профилактика септры
    CNI
    Циклоспорин 1,5–2,5 мг / кг, разделенный на дозу два раза в день (± 0,15 мг / кг преднизон) 6–12 мес. Низкое начало, медленное увеличение
    Такролимус 0,025–0,040 мг / кг, разделенное на дозу дважды в день 6–12 месяцев Начало низкого уровня, медленное увеличение
    Ритуксимаб 375 мг / м 2 Еженедельно × 4 Реакции на инфузию
    1 г каждые 2 недели × 1 Профилактика септры
    ACTH 40–80 ед., П / к (подкожно) 2–3 × еженедельно × 6–12 месяцев
    Синтетический АКТГ 1–2 мг / в / м (внутримышечно) 2–3 раза в неделю × 6–12 месяцев
    Микофенолятмофетил
    с.о. два раза в день 6–12 месяцев Дополнительная терапия
    Таблица 1

    Специальные схемы лечения

    3 3 Месяц 2 р.о. циклофосфамид в дозе 2 мг / кг Натуральный гель с АКТГ
    Лекарственное средство . Режим . Продолжительность . Особые условия .
    Циклический кортикостероид / алкилирующий агент Метилпреднизолон (1 г) ежедневно × 3, затем преднизолон (0,5 мг / кг / день) в течение 27 дней 2-месячный цикл × 3 Профилактика септры
    CNI
    Циклоспорин 1,5–2,5 мг / кг, разделенный на дозу два раза в день (± 0,15 мг / кг преднизон) 6–12 мес. Низкое начало, медленное увеличение
    Такролимус 0,025–0,040 мг / кг, разделенное на дозу дважды в день 6–12 месяцев Начало низкого уровня, медленное увеличение
    Ритуксимаб 375 мг / м 2 Еженедельно × 4 Реакции на инфузию
    1 г каждые 2 недели × 1 Профилактика септры
    ACTH 40–80 ед., П / к (подкожно) 2–3 × еженедельно × 6–12 месяцев
    Синтетический АКТГ 1–2 мг / в / м (внутримышечно) 2–3 раза в неделю × 6–12 месяцев
    Микофенолятмофетил
    с.о. два раза в день 6–12 месяцев Дополнительная терапия
    3 3 Месяц 2 р.о. циклофосфамид в дозе 2 мг / кг Натуральный гель с АКТГ
    Лекарственное средство . Режим . Продолжительность . Особые условия .
    Циклический кортикостероид / алкилирующий агент Метилпреднизолон (1 г) ежедневно × 3, затем преднизолон (0,5 мг / кг / день) в течение 27 дней 2-месячный цикл × 3 Профилактика септры
    CNI
    Циклоспорин 1,5–2,5 мг / кг, разделенный на дозу два раза в день (± 0,15 мг / кг преднизон) 6–12 мес. Низкое начало, медленное увеличение
    Такролимус 0,025–0,040 мг / кг, разделенное на дозу дважды в день 6–12 месяцев Начало низкого уровня, медленное увеличение
    Ритуксимаб 375 мг / м 2 Еженедельно × 4 Реакции на инфузию
    1 г каждые 2 недели × 1 Профилактика септры
    ACTH 40–80 ед., П / к (подкожно) 2–3 × еженедельно × 6–12 месяцев
    Синтетический АКТГ 1–2 мг / в / м (внутримышечно) 2–3 раза в неделю × 6–12 месяцев
    Микофенолятмофетил
    с.о. два раза в день 6–12 месяцев Дополнительная терапия
    Таблица 2

    Сегодняшний вариант IMN, первый вариант

    3 10-104 Эффективность хорошо установлена год исходы постепенно вводить и корректировать 43 43 Rituted 43 режима
    Цикл алкилирующего агента / стероидов
    Преимущества
    Недорого (доступны дженерики)
    Недостатки
    Существенные побочные эффекты (диабет, инфекции, бесплодие, цитопения, рак)
    CNI
    Нет необходимости в добавлении стероидов
    Нет необходимости в дополнительных средствах ИИ
    Поддерживающая терапия часто эффективна при пониженных дозах / уровнях
    Доступны дженерики
    Недостаток возраст
    Необходим мониторинг минимальных уровней
    Затраты
    Значительные НЯ (нефротоксичность, гипертония)
    Ранние рецидивы после лечения
    Минимальный мониторинг
    Гарантированное соблюдение режима
    Хорошо переносится
    Недостатки
    Невозможно отрегулировать дозировку
    Не требуются антибиотики
    ACTH
    Преимущества
    Самые старые схемы лечения
    Регулировка минимальной дозы
    Способ действия может быть уникальным (не IS)
    Disad преимущества
    Чрезвычайно дорого
    При подкожных или внутримышечных инъекциях
    SAE могут быть очень высокими
    9343 Эффективность -результаты за 10 лет 3 3
    Циклический алкилирующий агент
    Недорогой (доступны дженерики)
    Недостатки
    Значительные побочные эффекты (диабет, инфекции, бесплодие, цитопения, рак)
    CNI
    Способность к постепенному введению и корректировке
    Нет необходимости в добавлении стероидов
    Нет необходимости в дополнительных средствах ИС
    Поддерживающая терапия часто эффективна при сниженных дозах / уровнях
    G Enerics теперь доступно
    Недостатки
    Необходимость контроля уровней минимума
    Затраты
    Значительные НЯ (нефротоксичность, гипертония)
    Преимущества
    Простота схемы
    Минимальный мониторинг
    Гарантированное соблюдение режима
    Хорошо переносится
    Недостатки
    Дорогой (без дженериков)
    ACTH
    Преимущества
    Самые старые схемы лечения
    Регулировка минимальной дозы
    Режим действия может быть уникальным (не IS)
    Недостатки
    Чрезвычайно дорого
    При подкожных или внутримышечных инъекциях
    SAE могут быть очень высокими
    Таблица 2N Сегодняшний вариант

    3 3 Существенные побочные эффекты 3 Недостатки , инфекции, бесплодие, цитопения, рак) 3 11 9104 9104 9104 9104 9104 наиболее эффективный режим лечения
    Цикл алкилирующего агента / стероидов
    Преимущества
    Эффективность подтверждена 10-летние исходы
    Недорогой (доступны генерики)
    CNI
    Преимущества
    Возможность постепенного введения и корректировки
    Нет необходимости в добавлении стероидов
    Нет необходимости в дополнительных агентах
    Поддерживающая терапия часто эффективна при пониженных дозировках / уровнях
    Доступны дженерики
    Недостатки
    Необходимость контролировать минимальные уровни
    Затраты
    Ранние рецидивы после лечения
    Ритуксимаб
    Преимущества
    Простота режима
    Минимальный мониторинг
    Минимальный контроль
    Невозможно отрегулировать дозировку
    Требуется профилактика антибиотиками
    Дорого (без дженериков)
    ACTH
    Преимущества Старый
    Корректировка минимальной дозы
    Способ действия может быть уникальным (не IS)
    Недостатки
    Чрезвычайно дорогие
    В виде подкожных или внутримышечных инъекций 14 SAE могут быть очень высокими

    43 Недорого Недорого 9341
    Цикл алкилирующего агента / стероидов
    Преимущества
    Эффективность подтверждена 10-летние результаты
    Значительные побочные эффекты (диабет, инфекции, бесплодие, цитопения, рак)
    CNI
    Преимущества
    Способность постепенно вводить и корректировать
    Нет необходимости в добавлении 9 стероидов 0116
    Нет необходимости в дополнительных агентах ИИ
    Поддерживающая терапия часто эффективна при уменьшенных дозировках / уровнях
    Доступны дженерики
    Недостатки
    Необходимость контроля минимальных уровней
    Значительные НЯ (нефротоксичность, артериальная гипертензия)
    Ранние рецидивы после лечения
    Ритуксимаб
    Преимущества
    Простота режима лечения гарантирована
    Хорошо переносится
    Недостатки
    Невозможно отрегулировать дозировку
    Требуется профилактика антибиотиками
    Дорого (без дженериков)
    1
    Преимущества
    Самый старый из режимов лечения
    Корректировка минимальной дозы
    Способ действия может быть уникальным (не IS)
    Недостатки
    Очень дорого в виде подкожных или внутримышечных инъекций
    SAE могут быть очень высокими

    Традиционные побочные эффекты алкилирующих агентов / стероидного режима и их частота, включая инфекцию (например, реактивацию вирусного гепатита), повреждение гонад (асперматогенез, нарушение овуляции) описаны геморрагический цистит (только циклофосфамид), супрессия костного мозга, особенно лейкопения и поздняя неоплазия [6, 34].В последнем исследовании, в котором использовался режим Понтичелли, тест на стимуляцию кортикального стимулирующего гормона надпочечников (АКТГ) был проведен через 1 месяц после последнего курса преднизона: 46% (6/13) пациентов имели низкий базальный уровень кортизола и 23% ( 3/13) показали как низкий базальный, так и пиковый уровень кортизола, указывающий на подавление оси гипоталамус-гипофиз. Хотя ни в одном из случаев не было симптомов, а метод стимуляции не является текущим стандартом для тестирования надпочечниковой недостаточности, он создает важный возможный дополнительный риск, особенно с учетом возрастающего возраста нынешнего пациента IMN.Предположительно, это НЯ связано с резким прекращением приема стероидов, и, возможно, следует рассмотреть возможность кратковременного снижения дозы преднизона в конце каждого стероидного месяца [35].

    Варианты этого режима включают внутривенное (IV) введение циклофосфамида плюс стероиды [6] или отказ от / сокращение инфузий метилпреднизолона плюс постепенный график приема преднизона, но рекомендуется более длительный компонент циклофосфамида [35]. Последнее сочеталось с отсроченным началом ИИ до установления почечной недостаточности [17].РКИ, доказывающих, что эти вариации имеют одинаковую эффективность, все еще отсутствуют [6].

    Недавний 10-летний обзор последней схемы показал, что частота заместительной почечной терапии составляет всего 3%, а уровень смертности - 10% [36]. Кроме того, было отмечено прогрессирующее увеличение частоты ремиссии, достигшее пика через 5 лет на 85%, но серьезные нежелательные явления (СНЯ) наблюдались у 23% пациентов, включая инфекции, сердечно-сосудистые события и злокачественные новообразования. Было обнаружено, что уровень заболеваемости раком в три раза выше, чем в подобранной необлученной популяции [34].Такое отложенное введение мощного лечения ИИ снижает вероятность чрезмерного лечения, что является несомненным преимуществом, но сдерживается потенциальной необратимой потерей массы нефрона [18, 36]. Хотя эти авторы обнаружили аналогичную эффективность, несмотря на отсрочку начала ИИ, в отличие от недавнего РКИ было отмечено, что пациенты, которые перешли в группу активного лечения после 2 лет контроля, имели значительно более низкий уровень ответа и более высокую вероятность (33%) риска ТХПН / ХБП [32].

    Ингибиторы кальциневрина

    Ингибиторы кальциневрина (CNI) - единственная другая рекомендованная схема уровня 1 в рекомендациях KDIGO GN [6].Они были рекомендованы в руководствах, когда пациенты противопоказаны, неэффективны или отказываются от приема циклофосфамида и кортикостероидов. Процедуры, использованные в опубликованных РКИ, представлены в таблице 1. Опубликованные ремиссии протеинурии составляли от 70 до 75% в группе лечения по сравнению с 25–35% в контрольной группе [37, 38], а лечение CNI сопровождалось замедлением скорости прогрессирования. . Предлагаемые целевые минимальные уровни были в диапазоне 125–175 и г / л для циклоспорина, но более важным, чем уровень, является то, что введение терапии CNI начинается с низкой дозировки (например,грамм. циклоспорин (2–3 мг / кг, поровну разделенные на две дозы в день), а затем медленное повышение дозы в течение нескольких недель, контролируя токсичность и эффективность. Этот подход должен оставаться в основе оценки терапии CNI. Частота рецидивов после лечения была выше на 45% и раньше (в среднем 4 месяца, диапазон 1,6–7) по сравнению с режимами циклофосфамида / стероидов. НЯ были зарегистрированы в 40% по сравнению с 20% в контрольной группе. Хотя они и не являются статистически значимыми, они являются хорошо известными побочными эффектами терапии CNI и включают непереносимость глюкозы, артериальную гипертензию и преходящие, дозозависимые, но обычно обратимые изменения почечной функции.Кроме того, в 5–10% случаев сообщалось о боли в груди, диарее, подагрическом артрите, головных болях и треморе [6, 37, 38].

    Алкилирующие агенты по сравнению с CNI

    Самое последнее рандомизированное контролируемое исследование IMN было проведено у пациентов с документально подтвержденным снижением рСКФ на 20% в течение 24 месяцев после включения. В исследовании сравнивали циклический режим (хлорамбуцил / стероид), монотерапию CNI (циклоспорин) и консервативную терапию. Ведение пациентов было трудным, и прогрессирование было обычным во всех группах, и только 40% из первоначальных 108 пациентов, включенных в исследование, оставались для анализа через 1 год.В анализе намерения лечиться с использованием дальнейшего снижения рСКФ на 20% в качестве первичной конечной точки только схемы алкилирования / стероиды показали преимущество, хотя выживаемость пациентов не различалась между группами. Частота СНЯ была значительной во всех когортах, самая высокая (61%) в группе хлорамбуцила / стероидов [39]

    Прямые сравнения терапии IMN между алкилирующими агентами и терапией CNI ограничены. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование в Китае сравнивало 9-месячный курс такролимуса со 100-дневным курсом циклофосфамида у 73 пациентов, причем обе группы получали равные количества преднизона.Кумулятивные показатели ремиссии через 6 месяцев были выше в группе такролимуса (85% против 65%, P = 0,05), но сравнимы через 12 месяцев. Частота рецидивов была аналогичной (18% против 23%), что привело авторов к выводу, что краткосрочный прием такролимуса может быть лучше, чем циклофосфамид. Ограничения исследования включают нестандартную продолжительность приема циклофосфамида (по сравнению с режимом Понтичелли) и короткое последующее наблюдение, которое, вероятно, недооценивало частоту рецидивов. Также было непоследовательное использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) [40].В аналогичном исследовании, сравнивающем те же два агента, наблюдались сопоставимые показатели ремиссии (CR и PR ~ 65% через 6 месяцев) и НЯ [41]. Было проведено два метаанализа, сравнивающих такролимус и циклофосфамид у китайских пациентов с IMN, с последним, показывающим те же результаты, что и выше [42], хотя первый анализ действительно показал превосходство такролимуса с точки зрения частоты полного ответа. Совсем недавно РКИ, сравнивающее такролимус плюс преднизон с модифицированной схемой Понтичелли у 70 пациентов с МН, не обнаружило существенных различий в частоте ремиссии ни через 6 месяцев (74% против 60%, P = NS), ни через 12 месяцев (71% против 77%, P = NS), но группа циклофосфамида имела более высокую частоту аменореи, а группа CNI - более высокую частоту обратимой нефротоксичности.Изменение аутоантител против PLA2R коррелировало с протеинурией и уровнем сывороточного альбумина в обеих группах. Частота рецидивов и точные конечные точки не были описаны в этом коротком исследовании [43]. По-прежнему необходимо РКИ пациентов с нефротическим МН, в которых сравнивали CNI с алкилирующим агентом в многоэтнической когорте с более длительным сроком действия.

    Ритуксимаб

    Частота неудач в 25–30%, значительные НЯ и высокая частота рецидивов при использовании вышеуказанных схем привели к другим подходам [44]. Ритуксимаб - это специфическое разрушающее В-клетки моноклональное антитело, впервые использованное для IMN более десяти лет назад с дозировкой, полученной в результате его использования при лечении болезни Ходжкина, 375 мг / м 2 еженедельно × 4 [45].Впоследствии были опубликованы многочисленные обсервационные исследования с большим количеством и более длительным периодом наблюдения, и все они указывают на аналогичный или более высокий краткосрочный успех и снижение частоты НЯ по сравнению с режимами алкилирования и кальциневрина. При терапии ритуксимабом рекомендуется обеспечивать охват антибиотиками комбинацией триметоприм / сульфаметоксазол, одна таблетка разовой дозы в день, чтобы избежать оппортунистических инфекций, пока B-клетки остаются истощенными [46]. Хотя в литературе все еще нет ясности, если нет противопоказаний, следует рассмотреть этот профилактический подход при использовании долгосрочного ИИ в целом при ГН.Краткосрочные НЯ ритуксимаба вызывают инфузионные реакции, обычно легкие и контролируемые. Частоту НЯ по сравнению с другими препаратами ИИ трудно различить, поскольку РКИ не проводилось, но его эффективность ИИ предполагает, что они будут схожими. Сообщалось о мультифокальной лейкоэнцефалопатии при его применении, но не при монотерапии [47]. Частота ответа одинакова независимо от режима дозирования, который варьировался от 375 мг / м 2 2 еженедельно в течение 4 недель [48, 49] до 1 г каждые 15 дней, повторенных через 6 месяцев [39], до однократной дозы 1 г. [50].Режим однократной дозы представляет особый интерес, учитывая высокую стоимость препарата, но результаты не согласуются с недавними результатами, предполагающими, что слишком низкая доза снижает эффективность [51, 52]. Как частичная, так и полная ремиссия колеблется от 65 до 85%, при этом нижний предел протеинурии колеблется от 5 до 24 месяцев, как и у алкилирующих агентов [6]. Это важный момент, и он настоятельно предполагает, что не следует проводить дополнительные ИС в течение как минимум 6 месяцев после этого лечения. В недавней статье подробно описан потенциальный механизм действия ритуксимаба [53].

    Было проведено одно завершенное РКИ с применением ритуксимаба, еще два находятся в процессе. В исследовании Gemritux сравнивали консервативную терапию с ритуксимабом в дозе 375 в / м 2 в дни 1 и 8 у пациентов с ИМН нефротического диапазона (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT 01508468). Первичная конечная точка различия в частоте ремиссии через 6 месяцев не была достигнута (контроль 22% по сравнению с лечением 35%, P = NS). Это действительно стало положительным в последующем периоде наблюдения, увеличившись в контроле до 34% и лечении 65% в среднем через 17 месяцев (P <0.01). Не было обнаружено различий в SAE между группами, и изменения уровня PLA2R совпадали с реактивностью [54]. Два других РКИ продолжаются. В исследовании MENTOR сравнивается монотерапия циклоспорином в течение 12 месяцев с ритуксимабом в дозе 1 г на 1-й и 15-й день, повторенной на 6-м месяце, у пациентов с IMN со стойкой протеинурией> 5 г / день [55] (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT 01180036) и STARMEN сравнивает кортикостероиды и циклофосфамид в течение 6 месяцев по сравнению с такролимусом в течение 6 месяцев с последующим 3-месячным снижением дозы плюс однократная доза ритуксимаба (ClinicalTrials.идентификатор gov NCT 01

    7) [56]. Также проводится пилотное исследование, в котором используется комбинация ритуксимаб + циклоспорин, при этом продолжительность последнего снижается через 6 месяцев и проводится повторная инфузия ритуксимаба в этот момент (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00977977). Преимуществами ритуксимаба являются низкая частота нежелательных явлений, почти гарантированная приверженность и приемлемость для пациентов, но частота рецидивов, резистентные случаи и высокая стоимость остаются важными вопросами по сравнению с другими схемами. Мониторинг антител против PLA2R включен во все эти протоколы и, вероятно, даст нам ответы на важные вопросы, например, можем ли мы изменить терапию ИИ на основе изменения титра антител.

    ACTH

    Натуральная форма АКТГ была впервые использована для лечения пациентов с нефротическим синдромом более полувека назад [57]. Впоследствии был разработан синтетический препарат, и было завершено небольшое РКИ, в котором сравнивали его использование с режимом кортикостероидов / алкилирующих агентов в течение 1-летнего периода (Таблица 1) [58]. Эффективность была одинаковой в обеих группах с 75–80% PR или CR через 2 года. Кушингоидоподобные побочные эффекты были минимальными, и только двум пациентам пришлось временно принимать лекарства.Небольшое количество пациентов, показывающих необычный бронзовый оттенок кожи, предположили действие через рецептор меланоцитов или меланоцитов, что представляет особый интерес, учитывая, что последний недавно был обнаружен на поверхности подоцитов [59]. Совсем недавно открытое проспективное исследование у пациентов с IMN, использующих синтетический АКТГ, но только по сравнению с исторической контрольной группой, показало более низкую частоту ответа на протеинурию (55%) и частоту НЯ, приближающуюся к 95%. Оба этих вывода значительно отличались от исходного РКИ, и авторы предположили, что этот агент не следует использовать при лечении IMN [60].Однако у этой последней когорты были дополнительные сопутствующие заболевания по сравнению с исходным исследованием, включая диабет (10%), многие из них ранее получали ИИ, а воздействие синтетических препаратов АКТГ было короче (9 против 12 месяцев), что несколько затрудняло сравнение с исходным. изучение. Напротив, при использовании оригинального природного гелевого препарата АКТГ у пациентов с IMN наблюдалось значительное снижение протеинурии, пропорциональное воздействию лекарственного средства, и более приемлемый профиль АЕ [61]. В настоящее время проводятся РКИ с участием пациентов с высоким риском прогрессирования, в которых сравнивали натуральный гелевый препарат АКТГ с плацебо (ClinicalTrials.идентификатор gov NCT01386554) (рисунок 1).

    РИСУНОК 1

    Алгоритм лечения MN. UPro, протеинурия; RFT, почечные функциональные пробы; АД, артериальное давление.

    РИСУНОК 1

    Алгоритм лечения MN. UPro, протеинурия; RFT, почечные функциональные пробы; АД, артериальное давление.

    Микофенолят мофетил

    Роль микофенолятмофетила (MMF) в лечении IMN остается под вопросом.Это контрастирует с его доказанными преимуществами в качестве стероидного щадящего и / или поддерживающего средства при волчаночном нефрите и трансплантации почек [62, 63]. Микофеноловая кислота является активным метаболитом MMF и избирательно подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, образование антител и гликозилирование молекул адгезии посредством ингибирования синтеза пуриновых нуклеотидов de novo de novo в лимфоцитах и ​​моноцитах, что позволяет предположить, что она должна играть полезную роль в IMN управление. Однако имеющиеся данные указывают на то, что как монотерапия или как индукционный агент она либо неэффективна, либо приносит лишь временную пользу [64, 65].Подобно волчаночному нефриту, дополнительная роль в IMN была предложена небольшим открытым рандомизированным исследованием из Китая, в котором сравнивали MMF плюс преднизон с алкилирующим агентом плюс преднизон у 20 пациентов с нефротическим MN. Было отмечено аналогичное снижение протеинурии в обеих схемах (от> 5 г / день до 1,4 г / день) с 3 CR, 4 PR и 4 неудачами у 11 пациентов, получавших MMF, через 15 месяцев, но, что важно, снижение на две трети Было отмечено воздействие преднизона по сравнению с режимом Понтичелли. Исследование не было слепым, размер выборки был небольшим, а период наблюдения ограничен, а различия могли быть связаны с азиатской этнической принадлежностью пациентов [66].Этот подход к использованию MMF требует дальнейшего изучения. Таблица 2 суммирует преимущества и недостатки существующих вариантов терапевтического лечения.

    Новые и новейшие методы лечения

    Определенные, хорошо зарекомендовавшие себя в онкологии концепции нацеливания на борьбу с заболеванием по сравнению с лечением должны побудить аналогичный подход в IMN, то есть использование индукционной фазы, возможно, с использованием нескольких лекарств, с последующей более длительной поддерживающей фазой. Варианты, которые следует рассмотреть, включают индукцию циклофосфамидом (плюс / минус стероиды) или ритуксимабом с последующей поддерживающей терапией менее сильнодействующими препаратами, такими как азатиоприн, MMF или лефлуномид [65, 66].Другие процедуры, доказавшие свою пользу при васкулите, включают более высокие дозы или более частые инфузии ритуксимаба с последующей поддерживающей терапией в уменьшенной дозировке / частоте [67]. Лекарства, подобные ритуксимабу, но истощающие плазматические клетки и другие профессиональные антитела-продуцирующие клетки, могут быть еще одной возможностью, но необходимы более масштабные исследования и тщательная оценка риска для пользы [68]. Другие текущие исследовательские схемы включают комбинацию БРА и китайского лекарственного средства на травах, гранул QingReMoShen.Эти исследователи также проверяют потенциальную способность этого растительного агента модулировать функцию Т-лимфоцитов (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT01845688). Травяной препарат Tripterygium wilfordii, мультигликозиды (TWG) плюс стероиды изучали по сравнению с такролимусом и стероидами, и в этом когортном исследовании наблюдалась равная частота ремиссии 85%, но результаты были краткосрочными, а размер исследования небольшой [69].

    В настоящее время мы не можем определить относительный вклад в клинический фенотип продукции / депонирования антитела / антигена IgG / PLA2R от последующей активации комплемента.Было проведено рандомизированное контролируемое исследование IMN ингибитора анти-C5, экулизумаба, по сравнению с подавлением комплемента, направленным на плацебо [70], и никаких различий в протеинурии не было отмечено в течение 16 недель. Тем не менее, в открытом расширенном исследовании, рассчитанном на 1 год, было замечено снижение протеинурии; в целом доказательства слабые и усугубляются отсутствием официальной публикации исследования. Это контрастирует с убедительными доказательствами того, что активация комплемента происходит при экспериментальном ЗН и, по-видимому, играет значительную роль в заболевании человека [71].

    Недавнее распознавание доминантного раннего эпитопа в PLA2R предлагает возможность новой стратегии, которая включает разработку специфического и быстрого удаления анти-PLA2R из сыворотки с использованием колонок для иммуноабсорбции. В настоящее время существуют косвенные доказательства потенциальной пользы, когда ускоренное удаление антитела наблюдалось в небольшой серии случаев резистентной IMN. Добавление плазмафереза ​​и внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) в сочетании с ритуксимабом привело к быстрому истощению титра антител против PLA2R в сочетании со снижением протеинурии [72].Раннее введение этой терапии может потенциально привести к более коротким периодам лечения ИС и / или снижению дозировки ИС, тем самым уменьшая воздействие лекарственного средства и, как следствие, токсичность.

    Интеграция нового понимания биологии IMN с клинической медициной приведет к новым подходам и новым методам лечения. Это будет включать мониторинг антител против PLA2R и антител против THSD7A, а также потенциальных других новых систем аутоантител. В настоящее время у пациентов, чей IMN ассоциирован с аутоантителом против PLA2R, возможность снижения или поддержания более низкого уровня IS на основе исчезновения или процентного изменения его титра вызывает интерес, но требует доказательства [12, 54, 55 ].

    РЕЗЮМЕ

    Обдумывание вариантов требует интеграции наилучших имеющихся данных из литературы, клинических патологических условий каждого пациента и проницательности врача. С момента выхода оригинальных публикаций IMN RCT многое изменилось, в том числе демографические данные современного пациента IMN. Это часто упускается из виду при выборе оптимального терапевтического режима. Средний возраст предъявления IMN в настоящее время составляет в среднем 50–65 лет [73, 74] и увеличился на 20 лет по сравнению с более ранними исследованиями [75].Кроме того, глобальная эпидемия ожирения не пощадила пациентов с IMN [76], равно как и быстрое увеличение предиабета среди населения в целом [77, 78]. Все это необходимо учитывать при принятии решения о наиболее подходящей терапии для каждого человека. Это, пожалуй, наиболее очевидно связано со стероидным компонентом определенных схем. Однако не менее важны и другие характеристики пациента, такие как сосудистые изменения в почках, которые обычно возникают с возрастом, и более высокая частота гипертонии в этой популяции.Оба они вызывают повреждение негломерулярного почечного субстрата в сосудистых и канальцевых интерстициальных компартментах, как видно на патологии IMN, увеличивая потенциальный риск нефротоксичности с ингибиторами CNI [79]. Сегодня мы также более четко осознаем, что рецидивы случаются часто, независимо от начального режима, подчеркивая вопрос о более длительной или даже возможности долгосрочной поддерживающей терапии. Потеря контроля, возможно, должна заменить этикетку о рецидиве. Концептуально поддерживающая терапия может быть низкой дозой CNI после ритуксимаба или режима циклофосфамид / стероид.Этот подход в сочетании с измерениями аутоантител и протеинурией может быть особенно полезен для тех пациентов, у которых наблюдается только PR.

    Ранняя диагностика, быстрое исключение вторичных ЗН в сочетании с тщательно продуманным подходом к терапии уже изменили исход IMN [73]. Новые методы лечения с потенциально меньшей токсичностью находятся на горизонте управления.

    ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ

    Не объявлено.

    ССЫЛКИ

    1

    Mcgrogan

    A

    Franssen

    CFM

    De Vries

    CS.

    Заболеваемость первичным гломерулонефритом во всем мире: систематический обзор литературы

    .

    Циферблат нефрола

    2011

    ;

    26

    :

    414

    -

    430

    2

    Троянов

    S

    Wall

    CA

    Miller

    JA

    et al. .

    Идиопатическая мембранозная нефропатия: определение и актуальность частичной ремиссии

    .

    Kidney Int

    2004

    ;

    66

    :

    1199

    -

    1205

    3

    Schieppati

    A

    Mosconi

    L

    Perna

    A

    et al..

    Прогноз нелеченых пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией

    .

    N Engl J Med

    1993

    ;

    329

    :

    85

    -

    89

    4

    Polanco

    N

    Gutiérrez

    E

    Covarsí

    A

    et al. .

    Спонтанная ремиссия нефротического синдрома при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    J Am Soc Nephrol

    2010

    ;

    21

    :

    697

    -

    704

    5

    Хладуневич

    MA

    Троянов

    S

    Calafati

    J

    et al..

    Естественное течение пациента с не нефротической мембранозной нефропатией для регистра гломерулонефрита столичного Торонто

    .

    Clin J Am Soc Nephrol

    2009

    ;

    4

    :

    1417

    -

    1422

    6

    Клинические рекомендации KDIGO по гломерулонефриту

    .

    Kidney Int Suppl

    2012

    ;

    S2

    :

    139

    -

    274

    7

    Larsen

    CP

    Messias

    NC

    Silva

    FG

    et al..

    Определение первичной и вторичной мембранной гломерулопатии с использованием окрашивания рецептора фосфолипазы А2 в биоптатах почек

    .

    Mod Pathol

    2013

    ;

    26

    :

    709

    -

    715

    8

    Beck

    LH

    Bonegio

    RGB

    Lambeau

    G

    et al. .

    Рецептор фосфолипазы А2 М-типа в качестве антигена-мишени при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    N Engl J Med

    2009

    ;

    361

    :

    11

    -

    21

    9

    Stanescu

    HC

    Arcos-Burgos

    M

    Medlar

    A

    et al. .

    Риск аллелей R1 HLA-DQA1 и PLA 2 при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    N Engl J Med

    2011

    ;

    364

    :

    616

    -

    626

    10

    Hoxha

    E

    Kneißler

    U

    Stege

    G

    et al..

    Повышенная экспрессия рецептора фосфолипазы A2 M-типа в клубочках коррелирует с антителами к рецепторам сыворотки при первичной мембранозной нефропатии

    .

    Kidney Int

    2012

    ;

    82

    :

    797

    -

    804

    11

    Medrano

    AS

    Escalante

    EJ

    Cáceres

    CC

    et al. .

    Прогностическое значение динамики титров антител к рецепторам фосфолипазы А2 М-типа у пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией, получавших два разных режима иммуносупрессии

    .

    Биомаркеры

    2015

    ;

    20

    :

    77

    -

    83

    12

    Hoxha

    E

    Thiele

    I

    Zahner

    G

    et al. .

    Аутоантитела к рецептору фосфолипазы А2 и клинические исходы у пациентов с первичной мембранозной нефропатией

    .

    J Am Soc Nephrol

    2014

    ;

    25

    :

    1357

    -

    1366

    13

    Laluck

    BJ

    Cattran

    DC.

    Прогноз после полной ремиссии у взрослых пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией

    .

    Am J Kidney Dis

    1999

    ;

    33

    :

    1026

    -

    1032

    14

    Филибер

    D

    Cattran

    D.

    Ремиссия протеинурии при первичном гломерулонефрите: мы знаем цель, но знаем ли мы цену?

    Нат Клин Прак Нефрол

    2008

    ;

    4

    :

    550

    -

    559

    15

    Pei

    Y

    Cattran

    D

    Greenwood

    C.

    Прогнозирование хронической почечной недостаточности при идиопатическом мембранозном гломерулонефрите

    .

    Kidney Int

    1992

    ;

    42

    :

    960

    -

    966

    16

    Cattran

    DC

    Pei

    Y

    Greenwood

    CMT

    et al. .

    Валидация модели прогнозирования идиопатической мембранозной нефропатии: ее клиническое и исследовательское значение

    .

    Kidney Int

    1997

    ;

    51

    :

    901

    -

    907

    17

    Van Den Brand

    JAJG

    Van Dijk

    PR

    Hofstra

    JM

    и др..

    Отдаленные результаты идиопатической мембранозной нефропатии с использованием стратегии рестриктивного лечения

    .

    J Am Soc Nephrol

    2014

    ;

    25

    :

    150

    -

    158

    18

    Lane

    P

    Steffes

    MW

    Mauer

    SM.

    Структурно-функциональные взаимосвязи при инсулинозависимом сахарном диабете I типа у людей

    .

    J Осложнения диабета

    1991

    ;

    5

    :

    69

    -

    71

    19

    Эспозито

    C

    Plati

    A

    Mazzullo

    T

    et al..

    Функция почек и функциональный резерв у здоровых пожилых людей

    .

    Дж Нефрол

    2007

    ;

    20

    :

    617

    -

    625

    20

    Qin

    HZ

    Zhang

    MC

    Le

    WB

    et al. .

    Комбинированная оценка аутоантител к рецептору фосфолипазы А2 и клубочковых отложений при мембранозной нефропатии

    .

    J Am Soc Nephrol

    2016

    ;

    27

    :

    1137

    -

    1143

    21

    Ходжа

    E

    Харендза

    S

    Pinnschmidt

    HO

    et al..

    Спонтанная ремиссия протеинурии - частое явление у отрицательных по антителам к рецептору фосфолипазы А 2 пациентов с мембранозной нефропатией

    .

    Циферблат нефрола

    2015

    ;

    30

    :

    1

    -

    8

    22

    Tomas

    NM

    Beck

    LH

    Meyer-Schwesinger

    C

    et al. .

    Тромбоспондин типа 1, содержащий домен 7А, при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    N Engl J Med

    2014

    ;

    371

    :

    2277

    -

    2287

    23

    Hoxha

    E

    Wiech

    T

    Stahl

    PR

    et al. .

    Механизм мембранозной нефропатии, связанной с раком

    .

    N Engl J Med

    2016

    ;

    374

    :

    1995

    -

    1996

    24

    Xu

    X

    Wang

    G

    Chen

    N

    et al..

    Долгосрочное воздействие загрязненного воздуха и повышенный риск мембранозной нефропатии в Китае

    .

    J Am Soc Nephrol

    2016

    doi: 10.1681 / ASN.201601009325

    Kanigicherla

    DAK

    Short

    CD

    Roberts

    SA

    et al. .

    Отдаленные исходы персистирующего заболевания и рецидива первичной мембранозной нефропатии

    .

    Циферблат нефрола

    2016

    ;

    31

    :

    2108

    -

    2114

    26

    Thompson

    A

    Cattran

    DC

    Blank

    M

    et al..

    Полная и частичная ремиссия как суррогатные конечные точки при мембранозной нефропатии

    .

    J Am Soc Nephrol

    2015

    ;

    26

    ; DOI: 10.1681 / ASN.201501009127

    Ronco

    P

    Debiec

    H.

    Патофизиологические достижения в области мембранозной нефропатии: время для смены ухода за пациентами

    .

    Ланцет

    2015

    ;

    385

    :

    1983

    -

    1992

    28

    Bech

    AP

    Hofstra

    JM

    Brenchley

    PE

    et al..

    Связь антител к PLA2R с результатами иммуносупрессивной терапии при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Clin J Am Soc Nephrol

    2014

    ;

    9

    :

    1386

    -

    1392

    29

    Kanigicherla

    D

    Gummadova

    J

    McKenzie

    EA

    et al. .

    Антитела против PLA2R, измеренные с помощью ELISA, позволяют прогнозировать долгосрочный исход в преобладающей популяции пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией

    .

    Kidney Int

    2013

    ;

    83

    :

    940

    -

    948

    30

    Каттах

    A

    Ayalon

    R

    Beck

    LH

    Jr et al. .

    Антитела к рецептору фосфолипазы А2 при рецидивирующей мембранозной нефропатии

    .

    Am J Transplant

    2015

    ;

    15

    :

    1349

    -

    1359

    31

    Понтичелли

    C

    Zucchelli

    P

    Passerini

    P

    et al..

    10-летнее наблюдение рандомизированного исследования метилпреднизолона и хлорамбуцила при мембранозной нефропатии

    .

    Kidney Int

    1995

    ;

    48

    :

    1600

    -

    1604

    32

    Jha

    V

    Ganguli

    A

    Saha

    TK

    et al. .

    Рандомизированное контролируемое исследование стероидов и циклофосфамида у взрослых с нефротическим синдромом, вызванным идиопатической мембранозной нефропатией

    .

    J Am Soc Nephrol

    2007

    ;

    18

    :

    1899

    -

    1904

    33

    Chen

    Y

    Schieppati

    A

    Chen

    X

    et al. .

    Иммуносупрессивное лечение идиопатической мембранозной нефропатии у взрослых с нефротическим синдромом

    .

    Кокрановская база данных Syst Rev

    2014

    ;

    10

    :

    CD004293

    34

    Van Den Brand

    JAJG

    Van Dijk

    PR

    Hofstra

    JM

    et al..

    Риск рака после лечения циклофосфамидом при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Clin J Am Soc Nephrol

    2014

    ;

    9

    :

    1066

    -

    1073

    35

    Рамачандран

    R

    Jairam

    A

    Bhansali

    A

    et al. .

    Изучение гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой оси у пациентов с мембранозной нефропатией, получающих модифицированный режим Понтичелли

    .

    Indian J Nephrol

    25

    :

    12

    -

    15

    36

    Hofstra

    JM

    Wetzels

    JFM.

    Внедрение стратегии лечения на основе циклофосфамида и риск ТПН у пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией: общенациональное исследование в Нидерландах

    .

    Циферблат нефрола

    2008

    ;

    23

    :

    3534

    -

    3538

    37

    Cattran

    DC

    Appel

    GB

    Hebert

    LA

    et al..,

    для Североамериканской группы изучения нефротического синдрома

    .

    Циклоспорин у пациентов со стероидрезистентной мембранозной нефропатией: рандомизированное исследование

    Kidney Int

    2001

    ;

    59

    :

    1484

    -

    1490

    38

    Praga

    M

    Barrio

    V

    Fernández Juárez

    G

    et al. .

    Монотерапия такролимусом при мембранозной нефропатии: рандомизированное контролируемое исследование

    .

    Kidney Int

    2007

    ;

    71

    :

    924

    -

    930

    39

    Howman

    A

    Chapman

    TL

    Langdon

    MM

    et al. .

    Иммуносупрессия при прогрессирующей мембранозной нефропатии: рандомизированное контролируемое исследование в Великобритании

    .

    Ланцет

    2013

    ;

    381

    :

    744

    -

    751

    40

    Chen

    M

    Li

    H

    Li

    X-Y

    и др..

    Такролимус в сочетании с кортикостероидами в лечении нефротической идиопатической мембранозной нефропатии: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

    .

    Am J Med Sci

    2010

    ;

    339

    :

    233

    -

    238

    41

    Xu

    J

    Zhang

    W

    Xu

    Y

    et al. .

    Такролимус в сочетании с кортикостероидами при идиопатической мембранозной нефропатии: рандомизированное проспективное контролируемое исследование

    .

    Contrib Nephrol

    2013

    ;

    181

    :

    152

    -

    162

    42

    Li

    Z

    Hu

    M

    Zhang

    C

    et al. .

    Эффективность и безопасность такролимуса по сравнению с циклофосфамидом при идиопатической мембранозной нефропатии: метаанализ взрослых китайцев

    .

    J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci

    2015

    ;

    35

    :

    623

    -

    628

    43

    Рамачандран

    R

    Hn

    HK

    Kumar

    V

    et al..

    Такролимус в сочетании с кортикостероидами в сравнении с модифицированной схемой Понтичелли в лечении идиопатической мембранозной нефропатии: рандомизированное контрольное исследование

    .

    Нефрология (Карлтон)

    2016

    ;

    21

    :

    139

    -

    146

    44

    Ponticelli

    C

    Passerini

    P

    Altieri

    P

    et al. .

    Ремиссии и рецидивы при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Циферблат нефрола

    1992

    ;

    7 (Дополнение 1)

    :

    85

    -

    90

    45

    Remuzzi

    G

    Chiurchiu

    C

    Abbate

    M

    et al. .

    Ритуксимаб при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Ланцет

    2002

    ;

    360

    :

    923

    -

    924

    46

    Jiang

    X

    Mei

    X

    Feng

    D

    et al..

    Профилактика и лечение Pneumocystis Jiroveci пневмонии у пациентов с лимфомой, получавших терапию, содержащую ритуксимаб: системный обзор и метаанализ

    .

    PloS One

    2015

    ;

    10

    :

    e0122171

    47

    Raisch

    DW

    Rafi

    JA

    Chen

    C

    et al. .

    Выявление случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с новыми биологическими препаратами и целевыми методами лечения рака из системы отчетности FDA о побочных эффектах

    .

    Заключение эксперта по наркотикам Saf

    2016

    ;

    15

    :

    1003

    -

    1011

    48

    Fervenza

    F

    Cosio

    F

    Erickson

    S

    et al. .

    Ритуксимаб, лечение идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Kidney Int

    2008

    ;

    73

    :

    117

    -

    125

    49

    Fervenza

    FC

    Abraham

    RS

    Erickson

    SB

    et al..

    Терапия ритуксимабом при идиопатической мембранозной нефропатии: двухлетнее исследование

    .

    Clin J Am Soc Nephrol

    2010

    ;

    5

    :

    2188

    -

    2198

    50

    Ruggenenti

    P

    Cravedi

    P

    Chianca

    A

    et al. .

    Ритуксимаб при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    J Am Soc Nephrol

    2012

    ;

    23

    :

    1416

    -

    1425

    51

    Moroni

    G

    Depetri

    F

    Del Vecchio

    L

    et al..

    Низкие дозы ритуксимаба малоэффективны у пациентов с первичной мембранозной нефропатией

    .

    Циферблат нефрола

    2016

    ; DOI: 10.1093 / ndt / gfw25152

    Cravedi

    P

    Ruggenenti

    P

    Sghirlanzoni

    MC

    et al. .

    Титрование ритуксимабом циркулирующих В-клеток для оптимизации лимфоцитолитической терапии при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Clin J Am Soc Nephrol

    2007

    ;

    2

    :

    932

    -

    937

    53

    Роккателло

    D

    Sciascia

    S

    Di Simone

    D

    et al..

    Новые сведения об иммунных механизмах, лежащих в основе ответа на ритуксимаб у пациентов с мембранозной нефропатией: проспективное исследование и обзор литературы

    .

    Аутоиммун Ред.

    2016

    ;

    15

    :

    529

    -

    538

    54

    Dahan

    K

    Debiec

    H

    Plaisier

    E

    et al. .

    Ритуксимаб при тяжелой мембранозной нефропатии: 6-месячное исследование с расширенным периодом наблюдения

    .

    J Am Soc Nephrol

    2016

    ; DOI: 10.1681 / ASN.201604044955

    Fervenza

    FC

    Canetta

    PA

    Barbour

    SJ

    et al. .

    Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование ритуксимаба в сравнении с циклоспорином при лечении идиопатической мембранозной нефропатии (MENTOR)

    .

    Нефрон

    2015

    ;

    130

    :

    159

    -

    168

    56

    Рохас-Ривера

    J

    Фернандес-Хуарес

    G

    Ортис

    A

    и др..

    Европейское многоцентровое открытое контролируемое рандомизированное исследование для оценки эффективности последовательного лечения ТАкролимус-ритуксимаб по сравнению со стероидами плюс циклофосфамид у пациентов с первичной Мембранозной нефропатией: исследование STARMEN

    .

    Clin Kidney J

    2015

    ;

    8

    :

    503

    -

    510

    57

    Cattran

    DC.

    Исторические аспекты протеинурии

    .

    Adv Chronic Kidney Dis

    2011

    ;

    18

    :

    224

    -

    232

    58

    Понтичелли

    C

    Пассерини

    P

    Salvadori

    M

    et al..

    Рандомизированное пилотное испытание, сравнивающее метилпреднизолон плюс цитотоксическое средство с синтетическим адренокортикотропным гормоном при идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Am J Kidney Dis

    2006

    ;

    47

    :

    233

    -

    240

    59

    Элвин

    J

    Buvall

    L

    Lindskog Jonsson

    A

    et al. .

    Агонист рецептора меланокортина 1 защищает подоциты посредством активации каталазы и роа

    .

    Am J Physiol Renal Physiol

    2016

    ; 310: F846 – F85660

    van de Logt

    AE

    Beerenhout

    CH

    Brink

    HS

    et al. .

    Синтетический АКТГ у пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией высокого риска: проспективное открытое когортное исследование

    .

    PLoS One

    2015

    ;

    10

    :

    e0142033

    61

    Hladunewich

    MA

    Cattran

    D

    Beck

    LH

    et al..

    Пилотное исследование по определению дозы и эффективности адренокортикотропного гормона (H.P. Acthar® Gel) при нефротическом синдроме, вызванном идиопатической мембранозной нефропатией

    .

    Циферблат нефрола

    2014

    ;

    29

    :

    1570

    -

    1577

    62

    Дули

    MA

    Jayne

    D

    Ginzler

    EM

    et al. .

    Сравнение микофенолатов и азатиоприна в качестве поддерживающей терапии волчаночного нефрита

    .

    N Engl J Med

    2011

    ;

    365

    :

    1886

    -

    1895

    63

    Halloran

    P

    Mathew

    T

    Tomlanovich

    S

    et al. .

    Микофенолят мофетил у реципиентов почечного аллотрансплантата: объединенный анализ эффективности трех рандомизированных двойных слепых клинических исследований по профилактике отторжения. Международные исследовательские группы по трансплантации почек микофенолата мофетила

    .

    Трансплантация

    1997

    ;

    63

    :

    39

    -

    47

    64

    Dussol

    B

    Morange

    S

    Burtey

    S

    et al..

    Монотерапия микофенолятмофетилом при мембранозной нефропатии: 1-летнее рандомизированное контролируемое исследование

    .

    Am J Kidney Dis

    2008

    ;

    52

    :

    699

    -

    705

    65

    Брантен

    AJ

    Du Buf-Vereijken

    PW

    Vervloet

    M

    et al. .

    Микофенолятмофетил при идиопатической мембранозной нефропатии: клиническое испытание по сравнению с исторической контрольной группой, получавшей циклофосфамид

    .

    Am J Kidney Dis

    50

    :

    248

    -

    256

    66

    Mao Chan

    T

    Lin

    AW

    Tang

    SC

    et al. . Проспективное контролируемое исследование микофенолата мофетила и преднизолона в лечении мембранозной нефропатии с нефротическим синдромом. DOI: 10.1111 / j.1440-1797.2007.00822.x

    67

    Alberici

    F

    Smith

    RM

    Jones

    RB

    et al..

    Долгосрочное наблюдение за пациентами, получавшими повторные дозы ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии ANCA-ассоциированного васкулита

    .

    Ревматология

    2015

    ;

    54

    :

    1153

    -

    1160

    68

    Hartono

    C

    Chung

    M

    Kuo

    SF

    et al. .

    Терапия бортезомибом нефротического синдрома, вызванного идиопатической мембранозной нефропатией

    .

    Дж Нефрол

    2014

    ;

    27

    :

    103

    -

    106

    69

    Liu

    S

    Li

    X

    Li

    H

    et al..

    Сравнение мультигликозидов tripterygium wilfordii и такролимуса в лечении идиопатической мембранозной нефропатии: проспективное когортное исследование

    .

    BMC Nephrol

    2015

    ;

    16

    :

    200

    70

    Appel

    G

    Nachman

    P

    Hogan

    S

    et al. .

    Экулизамаб в лечении идиопатической мембранозной нефропатии

    .

    Am Soc Nephrol

    2002

    ;

    13

    :

    668

    71

    Борза

    DB.

    Нарушение регуляции альтернативного пути и загадка активации комплемента иммунными комплексами IgG4 при мембранозной нефропатии

    .

    Фронт Иммунол

    2016

    ;

    7

    :

    157

    72

    Müller-Deile

    J

    Schiffer

    L

    Hiss

    M

    et al. .

    Новый режим спасения с плазмообменом и ритуксимабом при мембранозном гломерулонефрите высокого риска

    .

    евро J Clin Invest

    2015

    ;

    45

    :

    1260

    -

    1269

    73

    Cattran

    DC

    Reich

    HN

    Kim

    SJ

    et al. .

    Изменили ли мы исход при мембранозной нефропатии? Исследование склонности к роли иммуносупрессивной терапии

    .

    Clin J Am Soc Nephrol

    2011

    ;

    6

    :

    1591

    -

    1598

    74

    McQuarrie

    EP

    Stirling

    CM

    Geddes

    CC.

    Идиопатическая мембранозная нефропатия и нефротический синдром: результат в эпоху доказательной терапии

    .

    Циферблат нефрола

    2012

    ;

    27

    :

    235

    -

    242

    75

    Контролируемое исследование краткосрочного лечения преднизоном у взрослых с мембранозной нефропатией. Совместное исследование идиопатического нефротического синдрома у взрослых

    .

    N Engl J Med

    1979

    ;

    301

    :

    1301

    -

    1306

    76

    Yonekura

    Y

    Goto

    S

    Sugiyama

    H

    et al..

    Влияние более крупных физических конституций, включая ожирение, на количество экскреции белка с мочой при первичном гломерулонефрите: исследование Японского регистра биопсии почек

    .

    Clin Exp Nephrol

    2015

    ;

    19

    :

    359

    -

    370

    77

    Stöckl

    D

    Rückert-Eheberg

    IM

    Heier

    M

    et al. .

    Региональная изменчивость факторов образа жизни и артериальная гипертензия с преддиабетом и впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа: популяционные исследования KORA-F4 и SHIP-TREND в Германии

    .

    PLoS One

    2016

    ;

    11

    :

    e0156736

    78

    Aguayo

    A

    Urrutia

    I

    González-Frutos

    T

    et al. .

    Распространенность сахарного диабета и нарушения метаболизма глюкозы среди взрослого населения Страны Басков, Испания

    .

    Диабет Мед

    2016

    ; doi: 10.1111 / dme.1318179

    Троянов

    S

    Roasio

    L

    Pandes

    M

    et al.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *